一种氟尼辛葡甲胺掩味口腔崩解制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于兽医药技术领域，具体涉及一种氟尼辛葡甲胺掩味口腔崩解制剂及其 制备方法。
【背景技术】
[0002] 氟尼辛葡甲胺（Flunixin meglumine)是一种新型的非甾体类动物专用解热镇痛 抗炎药，在国内、外已被批准用于牛、马、猪、犬、猫等动物，主用于缓解马的内脏绞痛、肌肉 与骨骼紊乱引起的疼痛及抗炎；牛的各种疾病感染引起的急性炎症的控制，如蹄叶炎、关节 炎等；另外也可用于母猪乳房炎、子宫炎及无乳综合征的辅助治疗；在宠物方面，用于犬、 猫的肌肉疼痛和内毒素血症。
[0003] 氟尼辛葡甲胺原料具有强烈的刺激性味道，会刺激人的呼吸道和眼睛，引起咳嗽、 流眼泪、流鼻子等非常不适的症状，动物服用该药后的采食顺应性差，最终导致动物的采食 量降低，影响疗效的发挥。针对上述这些问题，研究学者尝试制成包衣颗粒或缓释片解决这 些问题。如专利CN201410497203. 6公开了一种氟尼辛葡甲胺包衣颗粒，其制备方法首先将 氟尼辛葡甲胺溶于溶剂中（做为粘合剂），然后喷入到已在流化床混合均匀的辅料中进行 制粒，最后再喷入水溶性包衣液制备而成，其能降低动物对本药的应激性，提高顺应性，进 而使药物的药效发挥得更好。又如专利CN201210020163. 7公开了一种氟尼辛葡甲胺缓释 片剂，其制备方法是将氟尼辛葡甲胺与辅料通过湿法制粒制成缓释片剂，有效延长了药物 的作用时间，减少药物对胃肠道的刺激，药效显著。
[0004] 但通过以上工艺制成的氟尼辛葡甲胺剂型普遍质硬，需在口腔内含服时间较长， 动物食入后常有吞咽困难不愿服用的情况，甚至有时候被吐出来，因而无法达有效剂量。而 有些小动物如仔猪、鸡、鸭等在患病的情况下，食欲降低甚至不愿进食，直接通过拌料来治 疗疾病时药物也无法达到有效剂量。
[0005] 口腔崩解片是一种新型药物制剂形式。系指一种在口腔中不需要水（或少量水） 即崩解或溶解的片剂。口腔崩解片具有以下优势：在口腔中快速崩解、口感良好、容易吞 咽、对口腔粘膜无刺激；起效快、可迅速发挥药物疗效；无需用水，在无水条件下可以正常 服用，从而更加方便患者在外出等缺水情况下使用；只需借助很小的吞咽动作即可完成服 药过程，适合老人、儿童或有吞咽困难的患者服用；避免肝肠首过效应、生物利用度高。在兽 医临床上，已有兽用口腔崩解片成功研制的报道，但目前尚未有氟尼辛葡甲胺口腔崩解片 的相关报道。然而，若将氟尼辛葡甲胺制成口腔崩解片，解决动物适口性问题，对主药氟尼 辛葡甲胺的掩味和矫味是成功研制出该剂型的关键技术之一。
【发明内容】
[0006] 针对现有技术的不足，本发明旨在提供一种服用方便、药物溶出迅速、口感良好的 氟尼辛葡甲胺掩味口腔崩解制剂及其制备方法，并且提供了对氟尼辛葡甲胺进行掩味和矫 味处理的方法与技术。
[0007] 具体的，本发明所述的氟尼辛葡甲胺掩味口腔崩解制剂是先将原料氟尼辛葡甲胺 与掩味剂按重量比1:2~4混合进行掩味处理制成掩味固体分散体，再将掩味固体分散体 与辅料混合均匀后制备而得；所述辅料包括水溶性填充剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂等。
[0008] 固体分散体（SD)是指将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在 的分散系统。固体分散体的主要特点有：（1)载体使药物处在高度分散状态；（2)强亲水性 载体可增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而提高药物的生物利用度；难溶性载体可 延缓或控制药物释放；肠溶性载体可控制药物于小肠释放；（3)利用载体的包蔽作用，可延 缓药物的水解和氧化；(4)载体可掩盖药物的不良气味和刺激性。常用的固体分散体载体 材料可以分为三大类：（1)水溶性载体材料，包括聚乙二醇（PEG)、聚维酮（PVP)、表面活性 剂、有机酸、糖与醇等；（2)难溶性载体材料，包括纤维素、聚丙烯酸树脂等；(3)肠溶性载体 材料，包括纤维素类和聚丙烯酸树脂类等。
[0009] 作为上述氟尼辛葡甲胺掩味口腔崩解制剂的进一步说明，是由以下重量份数比的 成分混合均匀后制备而得：掩味固体分散体30~60份、水溶性填充剂20~55份、崩解剂 5~25份、矫味剂0. 5~3份、润滑剂0. 5~3份。
[0010] 以上所采用到的辅料为药剂学上可接受的辅料。具体的，所述水溶性填充剂选自 包括乳糖、糖醇类中的一种或一种以上组合；所述崩解剂选自包括交联聚乙烯吡咯烷酮、微 晶纤维素、低取代基羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或一种以 上组合；所述矫味剂选自包括阿斯巴甜、安赛蜜、三氯蔗糖中的一种或一种以上组合；所述 润湿剂选自包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或一种以上组合。
[0011] 所述糖醇类包括甘露醇、木糖醇、山梨醇和赤鲜醇等。
[0012] 所述掩味剂选自包括Eudragit EP0、Kollicoat Smartseal30D、丙稀酸树脂IV、乙 基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或一种以上组合。
[0013] 以上所述水溶性填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂等辅料及掩味剂均是常用的制药 原料，均能从市场上购买得到，在此不作详细介绍。
[0014] 为掩盖氟尼辛葡甲胺的刺激性味道，对原料氟尼辛葡甲胺进行了掩味处理，具体 的，是将氟尼辛葡甲胺和掩味剂采用挤出机经熔融挤出工艺制备得掩味固体分散体。
[0015] 热恪挤出技术（hot-melt extrusion, HME)，又称恪融挤出技术，是指应用单/双 螺杆挤出设备，使物料经历固体输送、熔融、熔体输送三阶段，在捏制器和螺杆元件的强力 剪切作用下，获得高度混合分散的成型产品。热熔挤出过程可在一台设备上实现混合、造粒 和成型制品，具有工序少、能耗低、成本低、产率高、连续化、可封闭式生产等特点。该技术在 提高难溶性药物溶出度，制备缓释、定位释放制剂、掩味制剂以及局部给药制剂方面具有突 破性的优势，已成为制剂技术药物传递系统中的一个新热点，尤其可贵的是制备工艺易于 实现工业化放大生产。
[0016] 作为上述氟尼辛葡甲胺掩味口腔崩解制剂的进一步说明，所述制剂优选片剂，用 量为每单位剂量20~60mg。
[0017] 本发明同时提供了所述氟尼辛葡甲胺掩味口腔崩解制剂的制备方法，具体过程包 括以下步骤：
[0018] (1)掩味固体分散体的制备：将氟尼辛葡甲胺、掩味剂分别粉碎，过30~100目 筛，按重量比1:2~4混合均匀，得物理混合物；选择螺杆直径16~24_的双螺杆挤出机， 设定双螺杆挤出元件为单混合捏块的螺杆元件，挤出机的熔融挤出温度为130-160°C，待温 度升至设定值后，启动螺杆，设定螺杆转速为50~150rpm/min，待转速稳定后将物理混合 物加入挤出机内，经挤出机熔融、剪切和输送，得挤出物；待挤出物冷却后，粉碎，过筛，保留 30~50目的筛分物，即得；
[0019] ⑵氟尼辛葡甲胺掩味口腔崩解制剂的制备：将以下重量份数比的成分混合均 匀：掩味固体分散体30~60份、水溶性填充剂20~55份、崩解剂5~25份、矫味剂0. 5~ 3份、润滑剂0. 5~3份，压片，即得。
[0020] 本发明的氟尼辛葡甲胺掩味口腔崩解片可采用粉末直接压片法制备。粉末压片法 可显著降低生产成本，大大提高崩解性和溶出度