一种阿利沙坦酯固体分散体及含有该固体分散体的药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，特别的，本发明涉及一种阿利沙坦酯固体分散体及含 有该固体分散体的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 阿利沙坦酯（CAS :947331-05-7)，化学名：2- 丁基-4-氯-1-[2' -(1H-四 唑-5-基）-1，Γ-联苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基）-羰氧基]-甲酯，商品 名：信立坦，是一种新型的血管紧张素 II受体拮抗剂。中国专利CN200680000397. 8公开了 阿利沙坦酯化合物的结构式，阿利沙坦酯毒性小，降压效果优于同类型产品（如氯沙坦）， 其通过在体内代谢生成活性代谢产物（EXP3174)，从而发挥其降压作用。阿利沙坦酯属于 EXP3174的酯类衍生物，其在水中的溶解度较小，采用常规制剂方法所得制剂难以满足临床 用药需求。
[0004] 为了克服阿利沙坦酯溶解度小的缺陷，中国专利CN200880001668. 0提供了一种 阿利沙坦酯的药用组合物，通过加入特定载体并且使用固体分散技术有效增大了有效成分 的溶出度，实施例D1-D6结果显示，45分钟时的溶出度均在90%以上，符合临床给药要求。 但是，现有技术中的制剂方案存在不足，表现在所述固体分散体载药量不高，使得有效成分 在药物组合物中含量较低，进而单位制剂质量偏大，使得患者的用药依从性差，也未实现临 床给药质量与降压效果的最优化。
[0005] 因此，提高固体分散体载药量，进而降低单位制剂质量是首先需要解决的技术问 题。但是降低单位制剂质量存在技术难度，本领域公知，固体分散体是通过将有效成分以微 晶、无定形或分子的形态高度分散在载体材料中，从而提高药物的溶出度。但是受到处方或 储存条件等因素的影响，固体分散体中的有效成分在储存过程中不可避免的会出现或快或 慢的聚集、析晶现象，即固体分散体的"老化现象"，表现为制备初始溶出性能合格的制剂， 在储存一段时间后溶出性能明显下降，当固体分散体载体用量减少时，老化现象尤为明显。 可以看出，固体分散体老化的快慢及程度是评价固体分散体质量的重要因素，也是提高载 药量过程中需要重点考量的因素。
[0006] 因此，在保证制剂溶出度，并避免"老化现象"发生的前提下，提高有效成分在固体 分散体和制剂中的含量，进而降低单位制剂质量，提高患者用药依从性是现有技术未解决 的技术问题。本发明从现有技术的不足出发，通过大量实验发现了一种新的阿利沙坦酯固 体分散体，所述固体分散体具有稳定性高、溶出性能好的特点。所述固体分散体通过加入表 面活性剂有效降低了载体的用量，提高了固体分散体的药物负载量，进而也提高了有效成 分在制剂中的含量，降低了单位制剂的质量。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于克服现有技术的不足，在保证制剂稳定性及溶出度的前提下， 通过加入表面活性剂，有效提高了有效成分在固体分散体中的含量，进而发现了一种高负 载的阿利沙坦酯固体分散体，该固体分散体的药物负载量高于现有技术，并且含有该固体 分散体的药物组合物具有溶出性能好，稳定性好等特点，符合临床用药的要求，并实现了临 床给药质量与降压效果的优化，提高了患者用药依从性。
[0008] 所述固体分散体的上述有益效果通过如下技术手段实现：
[0009] -种阿利沙坦酯固体分散体，由阿利沙坦酯和药学上可接受的载体材料组成，所 述载体材料包含增溶载体，其特征在于所述阿利沙坦酯固体分散体还含有表面活性剂，且 阿利沙坦酯与表面活性剂的质量比为1 :〇. 01~0. 10。
[0010] 本领域公知，固体分散体是通过制剂手段将有效成分以微晶、无定形或分子的形 态高度分散在载体材料中，从而达到提高药物溶出度的目的。但是，当仅使用制剂手段无法 使得制剂溶解度满足临床用药要求时，则需要进一步加入具有增溶效果的药用辅料以提高 药物溶出度，表面活性剂即是常用的增溶药用辅料之一。
[0011] 本领域公知，表面活性剂指代一类具有强表面活性，能显著降低液体表面张力的 物质。根据极性基团的解离性质分类，制剂领域常用的表面活性剂包括：阴离子型表面活性 剂、阳离子型表面活性剂、两性离子表面活性剂和非离子表面活性剂等。对于本方案，在制 剂过程中，发明人发现：适量表面活性剂的加入可以提高制剂的溶出性能，降低增溶辅料的 使用量。更令人惊奇的是，发明人通过实验发现，对于阿利沙坦酯化合物，适量表面活性剂 还具有提高固体分散体稳定性的作用。具体的，表面活性剂的使用可以稳定固体分散体，减 慢固体分散体的老化速度。对于本案，为达到预期的技术效果，所述表面活性剂选自阴离子 型表面活性剂如十^烷基硫酸纳、十八烷基硫酸纳、十八烷基硫酸纳；两性尚子表面活性剂 如卵磷脂（大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂）；非离子表面活性剂如多元醇型（蔗糖硬脂酸酯）、 脂肪酸山梨坦（司盘20、40、60、80)、聚山梨酯（吐温20、40、60、80)、聚氧乙烯脂肪醇醚类 (聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油）中的一种或两种以上的混合物，优选十二 烷基硫酸钠、卵磷脂（大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂）、蔗糖硬脂酸酯、司盘20、吐温20、吐温80、 聚氧乙烯40氢化蓖麻油等中的一种或两种以上的混合物。
[0012] 对于阿利沙坦酯产品，表面活性剂的用量与固体分散体的药物负载量及稳定性存 在一定关联。载药量，即药物负载量，指固体分散体中单位质量载体负载有效成分的量，固 体分散体载药量越高，则在技术上实现的难度越大。具体的，对于本发明，在一定量的范围 内，表面活性剂的加入可以明显提高溶出度、减少载体用量、避免老化现象，进而实现提高 固体分散体的药物负载量，降低单位制剂质量的效果；但是随着表面活性剂的增加，其对于 溶出度的提高及药物负载量的提高所起作用逐渐减弱，达到一定程度后反而会降低药物负 载量。发明人通过大量实验筛选发现，对于阿利沙坦酯产品，当阿利沙坦酯与表面活性剂的 质量比为1 :〇. 01~0. 10,优选1 :〇. 02~0. 06时，固体分散体稳定性及溶出度较好，且固 体分散体的药物负载量可以得到明显提高。
[0013] 本发明所述的药学上可接受的载体材料含有增溶载体。一般的，固体分散体中载 体材料用量的增大有助于有效成分均匀、稳定的分散，从而达到提高药物溶出度的目的，对 应固体分散体的制备难度也随之降低。本发明所述固体分散体中，载体的用量可以是本领 域普通技术人员公知的可实现固体分散体负载效果的用量。但是，随着表面活性剂的加入， 可以在保证固体分散体稳定的基础上，明显减少固体分散体中载体的用量，进而提高固体 分散体的药物负载量。
[0014] 本发明所述增溶载体即可起到分散作用的载体，其指代一系列具有增溶作用的药 用辅料，具体的，所述增溶载体选自聚维酮、共聚维酮等乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚 物；聚乙烯醇；聚乙二醇（PEG4000、PEG6000);甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素 等纤维素醚类；Eugragit L 100和S100、II、III号丙稀酸树脂等聚丙稀酸系聚合物；轻丙 基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP HP-55)，醋酸纤维素邻苯二甲酸酯（CAP)、羟丙基甲基 纤维素醋酸琥珀酸酯（HPMCAS)等中的一种或两种以上以任意比例混合的混合物，优选聚 维酮、共聚维酮、聚乙二醇（PEG4000、PEG6000)、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基甲 基纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP HP-55)中的一种或两种以上以任意比例混合的混合物。尽 管提高增溶载体用量有利于固体分散体的制备，但是也对应降低了固体分散体的载药量。 在加入表面活性剂的前提下，阿利沙坦酯固体分散体中增溶载体的使用量可以明显减少， 但是过低的增溶载体用量无法实现分散效果，进而无法形成固体分散体。更具体的，发明人 经过大量实验发现，在加入表面活性剂的基础上，当所述阿利沙坦酯与增溶载体的质量比 为1 :0. 15~0. 5,优选1 :0. 20~0. 30时，有利于实现固体分散体载药量和固体分散体产 品质量的优化。
[0015] 其中，所述聚维酮为1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物，其规格以平均分子量分类有 PVP kl2、PVP kl5、PVP kl7、PVP k25、PVP k30、PVP k29/32、PVP k60、PVP kl20 等，优选PVP k