一种盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学药物领域，特别是涉及一种盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是一种体内胰岛素相对或绝对不足或靶细胞对胰岛素敏感性降低，或胰岛 素本身存在结构上的缺陷而引起的碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢紊乱的一种慢性疾病。 其主要特点是高血糖、糖尿。临床上表现为多饮、多食、多尿和体重减少（即三多一少），可 使一些组织或器官发生形态结构改变和功能障碍，并发酮症酸中毒、肢体坏疽、多发性神经 炎、失明和肾功能衰竭等。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、 血管、神经的慢性损害、功能障碍。本病发病率日益增高，已成为世界性的常见病、多发病。
[0003] 糖尿病的药物治疗主要有以下几种：
[0004] (1)磺脲类药物：2型DM患者经饮食控制，运动，降低体重等治疗后，疗效尚不满意 者均可用磺脲类药物。因降糖机制主要是刺激胰岛素分泌，所以对有一定胰岛功能者疗效 较好。对一些发病年龄较轻，体形不胖的糖尿病患者在早期也有一定疗效。但对肥胖者使 用磺脲类药物时，要特别注意饮食控制，使体重逐渐下降，与双胍类或a -葡萄糖苷酶抑制 剂降糖药联用较好。下列情况属禁忌证：一是严重肝、肾功能不全；二是合并严重感染，创 伤及大手术期间，临时改用胰岛素治疗；三是糖尿病酮症、酮症酸中毒期间，临时改用胰岛 素治疗；四是糖尿病孕妇，妊娠高血糖对胎儿有致畸形作用，早产、死产发生率高，故应严格 控制血糖，应把空腹血糖控制在105毫克/分升（5. 8毫摩尔/升）以下，餐后2小时血糖 控制在120毫克/分升(6. 7毫摩尔/升）以下，但控制血糖不宜用口服降糖药；五是对磺 脲类药物过敏或出现明显不良反应。
[0005] (2)双胍类降糖药：降血糖的主要机制是增加外周组织对葡萄糖的利用，增加葡 萄糖的无氧酵解，减少胃肠道对葡萄糖的吸收，降低体重。①适应证肥胖型2型糖尿病，单 用饮食治疗效果不满意者；2型糖尿病单用磺脲类药物效果不好，可加双胍类药物；1型糖 尿病用胰岛素治疗病情不稳定，用双胍类药物可减少胰岛素剂量；2型糖尿病继发性失效 改用胰岛素治疗时，可加用双胍类药物，能减少胰岛素用量。②禁忌证严重肝、肾、心、肺疾 病，消耗性疾病，营养不良，缺氧性疾病；糖尿病酮症，酮症酸中毒；伴有严重感染、手术、创 伤等应激状况时暂停双胍类药物，改用胰岛素治疗；妊娠期。③不良反应一是胃肠道反应。 最常见、表现为恶心、呕吐、食欲下降、腹痛、腹泻，发生率可达20%。为避免这些不良反应， 应在餐中、或餐后服药。二是头痛、头晕、金属味。三是乳酸酸中毒，多见于长期、大量应用 降糖灵，伴有肝、肾功能减退，缺氧性疾病，急性感染、胃肠道疾病时，降糖片引起酸中毒的 机会较少。
[0006] (3)a葡萄糖苷酶抑制剂：1型和2型糖尿病均可使用，可以与磺脲类，双胍类或胰 岛素联用。①伏格列波糖餐前即刻口服。②阿卡波糖餐前即刻口服。主要不良反应有：腹 痛、肠胀气、腹泻、肛门排气增多。
[0007] (4)胰岛素增敏剂：有增强胰岛素作用，改善糖代谢。可以单用，也可用磺脲类，双 胍类或胰岛素联用。有肝脏病或心功能不全者者不宜应用。
[0008] (5)格列奈类胰岛素促分泌剂①瑞格列奈为快速促胰岛素分泌剂，餐前即刻口服， 每次主餐时服，不进餐不服。②那格列奈作用类似于瑞格列奈。
[0009] 盐酸二甲双胍是一种可以口服并得到广泛应用的双胍类降糖药，是目前世界发达 国家仍在使用的唯一 口服双胍类抗高血糖药物，可改善二型糖尿病患者对糖的耐受，降低 基础及餐后血浆葡萄糖浓度，作用机制与其他抗糖尿病药物不同。盐酸二甲双胍减少肝糖 生成，使小肠对糖的吸收减少，通过增加外周对糖的摄取及利用而改善胰岛素的抵抗。在正 常人及二型糖尿病患者中不产生低血糖反应，也不产生高胰岛素血症。目前临床上使用的 盐酸二甲双胍为普通片剂和胶囊等，常用剂量为每日1.5g，分三次服用。因此，必须将服药 时间有规律地间隔开，才能保证血药浓度维持治疗水平，存在病人服用不便，易忘服、漏服， 血药浓度波动大等缺点。
[0010] 由于盐酸二甲双胍是一种水溶性很好的药物，且剂量较大，因此，制成缓释片有很 大难度，目前采用普通的缓释材料羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等，缓释材料使用量 过大，造成片重大，缓释指标也达不到美国药典USP32标准中质量规定，特别是需要控制 24小时内以一定速度平稳释放、维持平稳的血药浓度使之达到良好的治疗效果是较为困难 的。
[0011] 中国专利CN 101380311 B公开了一种盐酸二甲双胍缓释片，由重量百分比为 68 %的盐酸二甲双胍、18-22 %的缓释材料和余量的药用辅料制成，其中所述缓释材料选用 羟丙甲纤维素KlOO和山嵛酸甘油酯配比组合，且羟丙甲纤维素KlOO与和山嵛酸甘油酯的 重量比是：1:0. 1-0. 5。此发明工艺操作极不方便，且该制剂也难以达到控制药物以一定速 度平稳释放的目的。
[0012] 中国专利CN 102440975 B公开了一种盐酸二甲双胍缓释片，其特征在于，每 10000片由以下重量的原料药及辅料制成：盐酸二甲双胍5000g ;羟丙甲纤维素1750g ;羧 甲基纤维素钠1750g ;硬脂酸ISOg ;硬脂酸镁200g ;75%乙醇适量。此发明缓释效果差，对 患者治疗效果较差。
【发明内容】
[0013] 为了解决盐酸二甲双胍片配方成本高，工艺复杂，缓释效果差的问题，我们提出了 一种盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法，采用本发明可以达到工艺流程简单，缓释效果好 的目的。
[0014] 本发明是通过以下技术方案实现的：
[0015] 为实现上述目的，本发明提供一种盐酸二甲双胍缓释片，每10000片由以下重量 的原料药及辅料制成：
[0016] 盐酸二甲双胍：500g，主成分。
[0017] 十二烷基硫酸钠：5g，用作乳化剂，将主成分盐酸二甲双胍乳化制粒。
[0018] 聚乙二醇400 :2g，相对分子量较低的聚乙二醇可用作溶剂、助溶剂、0/W型乳化剂 和稳定剂，用于制作水泥悬剂、乳剂、注射剂等，也用作水溶性软膏基质和栓剂基质，对于水 中不易溶解的药物，本品可作固体分散剂的载体，以达到固体分散目的
[0019] 羟丙甲纤维素：12g，缓释，聚合的作用。
[0020] 聚维酮：40g，聚维酮是一种水溶性的具有高效粘合性的合成聚合物，主要作为固 体制剂湿法制粒的粘合剂，它的独特性能使在各种口服液体制剂、混悬剂和局部性药物开 发应用中成为及其重要的赋形剂。
[0021] 滑石粉：5g，用于医药、食品行业的添加剂，具有无毒、无味、白色度高，可容性好、 光泽度强、口味柔软、光滑度强特点。
[0022] 醋酸纤维素：30g，用于制药品的肠溶衣、醋酸纤维过滤膜等。
[0023] 聚乙二醇6000 :3g，相对分子量高的固体蜡状聚乙二醇常用于增加低分子量液体 PEG的粘度和成固性，以及外偿其他药物。
[0024] 柠檬酸三乙酯：2g，主要用做胶黏剂和密封剂的增塑剂。
[0025] 二氧化钛：10g。
[0026] 硬脂酸镁：5g。
[0027] 本发明同时提供一种盐酸二甲双胍缓释片的制备方法，包括以下步骤：
[0028] (1)原料过筛混合：将盐酸二甲双胍和十二烷基硫酸钠过6