锌指蛋白394（znf394）在治疗心肌肥厚中的应用
【技术领域】
[0001]本发明属于基因的功能与应用领域，特别涉及一种锌指蛋白394 (ZNF394)在治疗心肌肥厚中的功能和应用，具体是在制备预防、缓解和/或治疗心肌肥厚药物中的应用。
【背景技术】
[0002]心肌肥厚(hypertrophic card1myopathy，HCM)是心肌对长期生物力学压力或容积负荷增加的代偿性反应，常见于高血压、主动脉瓣狭窄等心血管疾病，其主要表现为心肌细胞体积增大、蛋白合成增多、细胞外基质增多等特征[1-3]。高血压、老年退行性主动脉瓣疾病在我国呈逐年上升趋势。由高血压等疾病所致的心肌肥厚、高血压心脏病发病率也随之增加。尽管心肌肥厚最初可以使心肌细胞增大，心肌收缩力加强，是一种维持正常心输出量的代偿机制，但长期持续性的压力或容积负荷过重则会引起心肌重构，同时由于心肌需氧量增大，而冠状动脉血供相对不足，引起心肌缺血、心肌细胞凋亡，进而导致失代偿，从而引起心力衰竭、恶性心律失常、甚至猝死等[4，5]。研究表明随着心脏左室肥厚的发生发展，心肌缺血、室性心律失常、心力衰竭、猝死等心血管事件的发生率增加了 6?10倍[6]。
[0003]目前认为心肌肥厚是一种多种因素参与调节的复杂的动态过程。研究发现长期的生物力学压力和/或容积负荷过度，使心室壁应力增加，导致心肌肥厚。此外，血管紧张素II (Ang II)、内皮素(ET)、儿茶酚胺、转化生长因子_β (TGF-β)等各种胞外刺激信号可诱导核内基因表达的改变，从而导致心肌细胞肥大[7-11]。从分子水平上看心肌肥厚的病变过程分三个环节:胞外肥厚刺激信号的出现、胞内信号转导及核内基因转录活化，最终诱发细胞发生肥大表型变化。目前研究已经显示多种信号通路参与心肌肥厚的过程。其中，钙调神经磷酸酶calcineurin/NFAT、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)与PI3K/Akt/GSK3 β信号转导通路以及由这三条通路所调节的下游转录因子MCIP1.4、NF- κ B、AP-1、MEF2、mTOR等在心肌肥厚的发生发展中起着重要作用[1，2，12-17]。钙调神经磷酸酶(calcineurin)是一种受钙离子及钙调素调节的多功能信号酶，可通过使活化T细胞核因子(nuclear factorof activated T cells，NFAT)转位入核，调节核内肥大基因(ANP、BNP)的表达[18，19]。MAPK包括三个亚家族[20]:ERKs，JNKs和p38_MAPK。磷酸化的MAPKs激活促进与心肌肥厚有关的下游转录因子NF- κ B，AP-1, MEF2, NFAT等的转录活性，而调节细胞基因转录和蛋白合成，引起心肌细胞肥大，导致心肌肥厚[20]。PI3K/Akt/GSK3f3信号转导通路是心肌细胞肥大发生发展中另一条重要的信号通路。研究发现压力负荷引起的机械刺激可激活PI3K/Akt/GSK3i3信号通路。磷酸脂酰肌醇_3激酶(PI3K)活化后激活下游重要靶点AKT, AKT通过3个下游底物:雷帕霉素靶体蛋白(mTOR)和糖原合成激酶(GSK3 β )的激活以及FoxO的失活而增加蛋白合成，促进转录因子易位，调节肥大基因，从而引起心肌细胞肥大。到目前为止，众多的研究说明了 HCM发病复杂，但其机制仍不十分明确，且临床也没因此而有特殊有效的治疗药物及方案。因此，进一步研究心肌肥厚的发生发展机制，对改善HCM患者心脏功能和降低或延缓心衰的发病、降低猝死率具有重要的意义。
[0004]锌指蛋白394(ZNF394)是2004年发现的一种C2H2型锌指蛋白，其基因定位于人类7号染色体长臂，含有3个外显子，其中2、3号外显子为编码外显子，编码出含有561个氨基酸的蛋白质，该蛋白质含有3个明确的结构域，其中N末端具有LER、KRAB 2个结构域，而C末端具有7个C2H2锌指结构域，但各结构域的功能仍不明确[21]。该蛋白在人体内主要表达于心脏、骨骼肌及脑内，细胞内主要定位于细胞核内[21]。目前关于ZNF394的相关研究仍非常有限，
参考文献:
1.Li H，He C，Feng J，Zhang Y，Tang Q，Bian Z, Bai X, Zhou H，Jiang H，Heximer SP，Qin M，Huang H，Liu PP，Huang C.Regulator of g protein signaling 5protects against cardiac hypertrophy and fibrosis during b1mechanical stressof pressure overload.Proc Natl Acad Sci USA.2010;107:13818-13823.2.Lu J，Bian ZY, Zhang R，Zhang Y，Liu C，Yan L，Zhang SM，Jiang DS，Wei X,Zhu XH, Chen M，Wang AB，Chen Y，Yang Q，Liu PP, Li H.1nterferon regulatoryfactor 3 is a negative regulator of pathological cardiac hypertrophy.Basic ResCard1l.2013;108:326.3.Li H，Tang QZ, Liu C，Moon M，Chen M，Yan L，Bian ZY, Zhang Y，Wang AB,Nghiem MP， Liu PP.Cellular flice-1nhibitory protein protects against cardiacremodeling induced by ang1tensin ii in mice.Hypertens1n.2010;56:1109-1117.4.Bui AL，Horwich TB，Fonarow GC.Epidem1logy and risk profile of heartfailure.Nat Rev Card1l.2011;8:30-41.5.DiwanA， Dorn Gff, 2nd.Decompensat1n ofcardiac hypertrophy:Cellular mechanisms and novel therapeutic targets.Phys1logy (Bethesda).2007;22:56-64.6.Zile MR, Gottdiener JS，Hetzel SJ，McMurray JJ，Komajda M，McKelvie R，Baicu CF， Massie BM， Carson PE.Prevalence and significance of alterat1ns incardiac structure and funct1n in patients with heart failure and a preservedeject1n fract1n.Circulat1n.2011;124:2491-2501.7.Ai D，Pang ff, Li N，Xu M，Jones PD，Yang J，Zhang Y，ChiamvimonvatN， Shyy JY， Hammock BD， Zhu Y.Soluble epoxide hydrolase plays an essentialrole in ang1tensin ii—induced cardiac hypertrophy.Proc Natl Acad Sci USA.2009;106:564-569.8.Kurdi M，Booz Gff.New take on the role of ang1tensin ii in cardiachypertrophy and fibrosis.Hypertens1n.2011;57:1034-1038.9.KomatiH， Maharsy ff, Beauregard J， Hayek S， Nemer M.Zfp260 is an inducerof cardiac hypertrophy and a nuclear mediator of endothelin—1 signaling.JB1l Chem.2011;286:1508-1516.10.Ramunddal T， Lindbom M， Tang MS, Shao Y， Boren J， Omerovic E.0verexpress1n of apolipoprotein b attenuates pathologic cardiac remodeling andhypertrophy in response to catecholamines and after myocardial infarct1n inmice.Scand J Clin Lab Invest.2012;72:230-236.11.Koitabashi N，Danner T，Zaiman AL, Pinto YM，Rowell J，Mankowski J，Zhang D， Nakamura T， Takimoto E， Kass DA.Pivotal role of card1myocyte tgf—betasignaling in the murine pathological response to sustained pressure overload.J Clin Invest.2011;121:2301-2312.12.Li HL, Wang AB, Huang Y，Liu DP, Wei C，Williams GM，Zhang CN，Liu G，LiuYQ，Hao DL，Hui RT，Lin M，Liang CC.1sorhapontigenin，a new resveratrol analog,attenuates cardiac hypertrophy via blocking signaling transduct1n pathways.Free Radic B1l Med.2005;38:243-257.13.Yan L，Wei X, Tang QZ, Feng J，Zhang Y，Liu C，Bian ZY, Zhang LF, Chen M，Bai X, Wang AB, Fassett J，Chen Y，He Yff, Yang Q，Liu PP, Li H.Cardiac-specificmindin overexpress1n attenuates cardiac hypertrophy via blocking akt/gsk3betaand tgf-betal-smad signalling.Card1vasc Res.2011;92:85-94.14.Cai J，Yi FF，Bian ZY, Shen DF，Yang L, Yan L, Tang QZ, Yang XC, Li H.Crocetin protects against cardiac hypertrophy by blocking
mek-erkl/2 signalling pathway.J Cell Mol Med.2009;13:909-925.15.Cai J，Yi FF, Yang L, Shen D