局部氨苯砜和氨苯砜/阿达帕林组合物及其使用方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2012年11月20日提交的美国临时申请序列号61/728, 403和2013 年2月28日提交的美国临时申请序列号61/770, 768的权益，所述申请两者均以引用的方 式整体并入本文。
技术领域
[0003] 本实施方案总体上涉及适用于治疗多种皮肤病学病状的组合物。具体地说，一些 实施方案涉及氨苯砜和氨苯砜/阿达帕林组合物及其使用方法。
[0004] 背景
[0005] 痤疮是特征在于所谓的"痤疮形式"或痤疮样皮疹的一组常见皮肤病状，所述痤疮 可被细菌污染，如痤疮丙酸杆菌（Propionibacterium acnes)，并且还可以炎症为特征。痤 疮倾向于发生在皮脂腺（sebaceous gland)最活跃的皮肤区域，如面部。痤疮与心理创伤 相关，并且如果不经治疗，会导致疤痕形成和毁容。
[0006] 各种痤疮病状的分类和诊断可以是复杂的并且甚至矛盾的。考虑到此复杂性和不 可预测性，经常在试错法基础上开发药物和其它疗法，以便确定用于具体患者的治疗的最 有效进程。任何具体痤疮治疗方案的结果在患者与患者之间以及贯穿具体患者的治疗中极 大地不同。除了痤疮病状的复杂性和可变性之外，治疗功效可受患者对治疗方案的依从性 极大地影响。痤疮治疗期间的患者依从性可受副作用影响，针对局部药物所述副作用通常 包括发红、发痒以及皮肤脱皮。药物方案的复杂性也可不利地影响患者依从性，特别是同时 规定两种或更多种不同的局部药物时。不利地影响患者依从性的另一个因素是药物方案的 成本，当规定了多种药物时，所述成本相当高。在一些国家，痤疮被认为是美容问题，并且痤 疮治疗不被保险计划所涵盖，从而进一步增加了患者的治疗成本。用于治疗痤疮的某些组 合物是可获得的。许多可获得的组合物包括一种已知具有抗痤疮活性的活性剂。具有多种 抗痤疮剂的组合物的稳定性可能是有问题的。同样，这些组合物可能难以制造。
[0007] 以上所述的问题不局限于治疗或痤疮，而也适用于各种其它皮肤病状，包括但不 限于具有复杂或未知病因的病状或病状类别，并且所述病状或病状类别难以分类或诊断， 其中虽然至少在一些情况下已知局部涂敷药剂是有效的。此类病状或病状类别的实例包括 牛皮癣、红斑痤疮以及鱼鳞癣。
[0008] 因此，存在对用于治疗各种皮肤病状（如痤疮）中的组合物和方法的持续需要，其 中局部涂敷是潜在有效的。本文提供的组合物和方法解决了本领域中的这些和其它需要。
[0009] 概述
[0010] 氨苯砜，（4, 4' -二氨基二苯砜）是具有几种有益药用活性的药剂。氨苯砜通常作 为用于治疗麻风病的药用剂之一施用。氨苯砜及其衍生物还有效用于治疗细菌感染，原生 动物感染如疱疾、卡氏肺囊虫（Pneumocystis carinii)，以及胞质基因（plasmonic)感染 如弓形体病。
[0011] 氨苯砜还适用作抗炎剂。它已用于治疗以中性粒细胞的异常浸润为特征的皮肤疾 病，如疱疹样皮炎、线状IgA皮肤病、脓疱性牛皮癣、坏疽性脓皮病、寻常痤疮和斯威特氏综 合征（Sweet's Syndrome) 〇
[0012] 氨苯砜的局部组合物的使用可能是有问题的。局部组合物可充当皮肤干燥剂。它 们将精油和天然皮肤柔软剂从皮肤上除去，从而引起皮肤干燥、搔痒和干裂。然而，包含外 源性皮肤润肤剂、油等引起氨苯砜的相分离和沉淀。典型乳化剂的使用由于降低的氨苯砜 溶解性和所得组合物的相的冲突物理特征而未能溶解氨苯砜沉淀。具体地说，需要包含氨 苯砜的局部组合物和方法，当用于具有皮肤病状的具体患者中时，所述局部组合物和方法 将例如展现出改进的有效性、减少的副作用或两者。还需要包含氨苯砜的此类改进的局部 组合物及其使用方法来改进具有痤疮或疑似痤疮的患者的治疗。本发明的氨苯砜和氨苯砜 /阿达帕林组合物可适用于治疗多种皮肤病学病状。一些有用的组合物包括在聚合增粘剂 中的氨苯砜和/或阿达帕林。一些组合物可进行调整来优化氨苯砜的皮肤递送特性，以有 效地治疗皮肤病学病状并且改善涂覆至皮肤的药物产品的效力。二甘醇一乙醚是用于氨苯 砜的增溶剂，从而允许制备具有增加的氨苯砜溶解浓度的组合物。因此，本文所述的组合物 有效治疗有需要的受试者中的皮肤病学病状。
[0013] 此外，已发现使用聚合增粘剂使由氨苯砜在二甘醇一乙醚中增加的溶解度引起的 组合物的变黄的强度最小化。另外，聚合增粘剂影响氨苯砜结晶。这进而产生具有改进的 美学（即，颗粒大小减小，这使涂覆时的"砂砾"感最小化）的组合物。
[0014] 在一个实施方案中，提供组合物，所述组合物包含氨苯砜、第一增溶剂（其是二甘 醇一乙醚）、任选地至少一种第二增溶剂、聚合增粘剂和水，其中所述氨苯砜以约5% w/w至 约10% w/w的浓度存在。
[0015] 在一个实施方案中，提供组合物，所述组合物包含氨苯砜、第一增溶剂（其是二甘 醇一乙醚）、任选地至少一种第二增溶剂、聚合增粘剂和水，其中所述氨苯砜以约3% w/w至 8% w/w的浓度存在。
[0016] 在另一个实施方案中，提供用于治疗皮肤病学病状的方法。这类方法可例如通过 向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的药物组合物来进行。
[0017] 附图简述
[0018] 图1呈现丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物乳液增粘剂对颜色变化的影 响。
[0019] 图2呈现丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物乳液增粘剂对氨苯砜晶体生长 的影响。
[0020] 图3呈现抗氧化剂和螯合剂对颜色变化的影响。
[0021] 详述
[0022] 应理解，前面的概述和下面的详述均仅仅是示例性和说明性的，并且不限制权利 要求书。除非另外明确陈述，否则如本文所用，单数的使用包括复数。除非另外说明，否则 如本文所用，"或"意指"和/或"。此外，术语"包括"以及其它形式如"包括了"和"包括的" 的使用是非限制性的。本文所使用的小节标题仅出于组织性目的并且不被解释为限制所描 述的主题。
[0023] -些实施方案包括用于治疗皮肤病状的组合物和产品以及治疗皮肤病状的方法。 如本文所用的术语"皮肤病状"涵盖影响皮肤的人和动物病状、病症或疾病。此类皮肤病状 包括但不限于：涉及皮肤炎症的病状、涉及皮脂腺和毛囊的病状、特征在于痤疮形式症状的 病状以及涉及皮肤干燥、皮肤变厚、皮肤起鳞或皮肤剥落的病状。可使用本文描述的一些组 合物、产品以及方法治疗的皮肤病状包括但不限于：痤疮、红斑痤疮、毛囊炎、口周皮炎、光 损伤、皮肤老化、牛皮癣、鱼鳞病、特应性皮炎、慢性伤口治疗、褥疮、角化病、疤痕（包括手 术疤痕和痤疮疤痕）、皮脂囊肿、炎性皮肤病、炎症后色素沉着过度、湿疹、干燥病、瘙痒、扁 平苔癣、结节性痒疹、湿疹以及痱子。
[0024] 如本文所用的术语"痤疮"涵盖涉及痤疮形式或痤疮样症状的皮肤病状。例如，特 征在于囊疹的皮肤病状（如类似丘疹和脓疱的痤疮）可被归类为痤疮。应理解，术语"痤 疮"不限于特征在于丘疹和脓疱的疾病和病状，而可以特征在于各种症状。还应理解，具有 痤疮的具体患者可处于缓解期，或可通过继续治疗来控制患者的痤疮，并且因此患者可展 现出减少的症状或是无症状的。然而，可能推荐在这样一个患者中继续治疗痤疮以便减小 痤疮症状复发的可能性。
[0025] 痤疮或痤疮样病状的症状包括但不限于各种皮肤损伤的出现。术语"损伤"通 常用来指示皮肤的受感染或患病的斑块。损伤可涉及受感染的皮脂腺。一些损伤是比 其它更为严重的。皮肤损伤的实例是粉刺、斑疹、丘疹、脓疱、结节以及囊肿。术语"粉刺 (comedo)"（复数"粉刺（comedones)"）用来描述被污垢、其它细胞、微小毛发或细菌堵塞 的皮脂腺（sebaceous follicle)。粉刺包括所谓的"黑头"，其还可称为"开放性粉刺"，所 述黑头具有呈现黑色的斑或表面。粉刺还包括略微发炎、皮肤带有颜色的肿块以及"白头"