包含阿立哌唑的口服固体制剂以及用于产生包含阿立哌唑的口服固体制剂的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种包含阿立哌唑水合物或高吸湿性阿立哌唑无水结晶作为活性成 分的口服固体制剂，以及一种用于产生包含阿立哌唑水合物或高吸湿性阿立哌唑无水结晶 作为活性成分的口服固体制剂的方法。
【背景技术】
[0002] 阿立哌唑（即，7- {4- [4- (2, 3-二氯苯基）-1-哌嗪基]丁氧基} -3, 4-二氢喹诺酮 或7- {4- [4- (2, 3-二氯苯基）-1-哌嗪基]丁氧基} -3, 4-二氢-2 (1H)-喹啉酮）作为有用于 治疗精神分裂症的非典型抗精神病药物是已知的，并且阿立哌唑无水结晶也是已知的（专 利文献 1 :JP 1990-191256 A 和非专利文献 1 〖Proceedings of the Fourth Japan-Korea Joint Symposium on Separation Technology (第四次日韩分离技术联合研讨会论文 集））。
[0003] 这些阿立哌唑无水结晶具有高吸湿性，并且因此以各种方式存在问题（专利文献 2的段落[0006])。由于其高吸湿性，一个这类问题在于阿立哌唑无水结晶易于水合。此外， 与无水结晶相比，水合结晶的生物利用度和溶解度较低。具体而言，水合结晶在低胃酸的人 体内展示出低的生物利用度和溶解度。高比例的亚洲人具有低胃酸。在属于亚洲人种的日 本人中，据说25%的60岁或以上的人具有低胃酸。
[0004] 还存在由高吸湿性导致的其他问题。例如，专利文献2将以下描述为问题：批与批 之间的阿立哌唑水合物与无水阿立哌唑的量的变化；储存和处理过程中由于对吸湿的顾虑 而增加的包装成本；由包装成本降低造成的储存稳定性不佳（专利文献2的段落[0006])， 等等。
[0005] 披露于专利文献1和非专利文献（NPL) 1中的阿立哌唑无水结晶具有成问题的高 吸湿性；然而，此类阿立哌唑无水结晶在低胃酸的人体内展示出高的生物利用度，并且还具 有高的溶解度。因此，已经对低吸湿性阿立哌唑无水结晶进行了各种研究和分析。
[0006] 作为这样的研究和分析的结果，从一种新颖的阿立哌唑水合物A成功地获得了一 种抗水合的新颖的低吸湿性阿立哌唑无水结晶B (专利文献2)。
[0007] 该低吸湿性阿立哌唑无水结晶B可以解决上述各种问题。
[0008] 专利文献2披露该新颖的阿立哌唑无水结晶B是通过一种方法产生，该方法包括 研磨一种已知的阿立哌唑水合物（优选单水合物）以形成一种新颖的阿立哌唑水合物A，并 且加热该水合物A以形成一种新颖的阿立哌唑无水结晶B。
[0009] 引用清单
[0010] 专利文献
[0011] PTL 1JP 1990-191256 A(日本专利号 2608788)
[0012] PTL 2 日本专利号 3760264
[0013] 非专利文献
[0014] NPL 1 Satoshi Aoki (青木哲）等人，"Study on Crystal Transformation of Aripiprazole(阿立哌唑结晶转化的研究）"，Proceedings of the Fourth Japan-Korea Joint Symposium on Separation Technique (第四次日韩分离技术联合研讨会论文集） (在1996年10月6日至8日举行），第937至940页（issued in Japan) 〇
【发明内容】
[0015] [技术问题]
[0016] 然而，以上专利文献2中披露的产生方法包括许多产生步骤。如果可以按简单的 方式产生在低胃酸的人体内展示出高的生物利用度和溶解度的口服固体制剂，则可以减少 时间并降低成本。
[0017] 因此，本发明的一个目的在于提供以下口服固体制剂，该口服固体制剂可以按比 常规方法更简单的方式产生，即使在低胃酸的人体内也展示出高的生物利用度和高的溶解 度，并且在使其静置一定的时间段之后还可以保证溶解度。
[0018] 本发明的另一个目的在于提供一种用于产生以下口服固体制剂的简单方法，该口 服固体制剂具有高生物利用度和高溶解度，并且在使其静置一定的时间段之后还可以保证 溶解度。
[0019] [技术方案]
[0020] 作为广泛研究的结果，诸位发明人通过尝试使用一种阿立哌唑水合物结晶实现了 以上目的，该水合物结晶具有低生物利用度和低溶解度，并且曾被本领域的普通技术人员 认为不适用于医学。
[0021] 另外，作为广泛研究的结果，诸位发明人通过尝试使用一种高吸湿性阿立哌唑无 水结晶实现了以上目的，该无水结晶曾被本领域的普通技术人员认为不适用于医学，即，一 种高吸湿性并且因此在储存一定的时间之后展示出降低的溶解度的阿立哌唑无水结晶。
[0022] 更确切地说，本发明的第一实施例使用一种通过将阿立哌唑水合物结晶简单地研 磨至特定范围内的平均粒度而获得的细磨结晶，并且可以由此提供以下口服固体制剂，该 口服固体制剂具有相当于包含阿立哌唑无水结晶B的口服固体制剂的生物利用度和溶解 度的高生物利用和高溶解度，并且在使其静置一定的时间段之后还可以保证溶解度。
[0023] 另外，本发明的第一实施例可以提供一种简单的产生方法，在该产生方法中，将一 种通过简单地研磨阿立哌唑水合物结晶而获得的细磨结晶直接用于产生口服固体制剂。例 如，不同于专利文献2中披露的产生方法，可以省略用于干燥的加热阿立哌唑水合物A的步 骤。
[0024] 本发明的第一实施例提供了根据项1至7所述的口服固体制剂，以及用于产生这 些口服固体制剂的方法。
[0025] 项1. 一种口服固体制剂，包含一种通过研磨阿立哌唑水合物结晶而获得的细磨 结晶作为活性成分以及一种药学上可接受的载体，该细磨结晶的平均粒度为15 μπι或更 小。
[0026] 项2.根据项1所述的口服固体制剂，其中该细磨结晶的平均粒度为14 μπι或更 小。
[0027] 项3.根据项1所述的口服固体制剂，其中该细磨结晶的平均粒度为10 μπι或更 小。
[0028] 项4.根据项1所述的口服固体制剂，其中该细磨结晶的平均粒度为5 μ m或更小。
[0029] 项5.根据项1至4中任一项所述的口服固体制剂，其中该细磨结晶的平均粒度为 1 μπι或更大。
[0030] 项6. -种用于产生口服固体制剂的方法，该方法包括以下步骤：
[0031] (1)将阿立哌唑水合物结晶研磨成一种平均粒度为15 μ m或更小的细磨结晶；并 且
[0032] (2)将该获得的细磨结晶与一种药学上可接受的载体混合。
[0033] 项7.根据项6所述的用于产生口服固体制剂的方法，其中该口服固体制剂是一种 片剂，并且该方法进一步包括以下步骤：（3)将步骤（2)中获得的该混合物压成片剂。
[0034] 本发明的第二实施例使用一种通过将高吸湿性阿立哌唑无水结晶简单地研磨至 特定范围内的平均粒度而获得的细磨的阿立哌唑结晶，并且可以由此提供以下口服固体制 剂，该口服固体制剂在使其静置一定的时间段之后可以保证溶解度，并且具有相当于包含 阿立哌唑无水结晶B的口服固体制剂的生物利用度和溶解度的高的生物利用度和溶解度。
[0035] 另外，本发明的第二实施例可以提供一种简单的产生方法，在该产生方法中，将一 种通过简单地研磨高吸湿性阿立哌唑无水结晶而获得的细磨结晶直接用于产生口服固体 制剂。例如，不同于专利文献2中披露的产生方法，可以省略用于干燥的加热阿立哌唑水合 物A的步骤。
[0036] 本发明提供了根据项8至13所述的口服固体制剂，以及用于产生这些口服固体制 剂的方法。
[0037] 项8. -种口服固体制剂，包含一种通过研磨高吸湿性阿立哌唑无水结晶而获得 的细磨结晶作为活性成分以及一种药学上可接受的载体，该细磨结晶的平均粒度为10 ym 或更小。
[0038] 项9.根据项8所述的口服固体制剂，其中该细磨结晶的平均粒度为8 μ m或更小。
[0039] 项10.根据项8所述的口服固体制剂，其中该细磨结晶的平均粒度为6 μπι或更 小。
[0040] 项11.根据项8至10中任一项所述的口服固体制剂，其中该细磨结晶的平均粒度 为1 μπι或更大。
[0041] 项12. -种用于产生口服固体制剂的方法，该方法包括以下步骤：
[0042] 0- )将高吸湿性阿立哌唑无水结晶研磨成一种平均粒度为10 μ m或更小的细磨 结晶；并且
[0043] (2'）将该获得的细磨结晶与一种药学上可接受的载体混合。
[0044] 项13.根据项12所述的用于产生口服固体制剂的方法，其中该口服固体制剂是一 种片剂，并且该方法进一步包括以下步骤：（3'）将步骤（2'）中获得的该混合物压成片剂。
[0045] [有益效果]
[0046] 本发明的第一实施例的效果如下。
[0047] 本发明的第一实施例可以提供以下口服固体制剂，该口服固体制剂可以按比常规 方法更简单的方式产生，即使在低胃酸的人体内也展示出高生物利用度和高溶解度，并且 在使其静置一定的时间段之后还可以保证溶解度。
[0048] 本发明的第一实施例可以进一步提供一种用于产生以下口服固体制剂的简单方 法，该口服固体制剂具有高生物利用度和高溶解度，并且在使其静置一定的时间段之后还 可以保证溶解度。
[0049] 根据本发明的第一实施例，将作为活性成分的该阿立哌唑水合物结晶的微粒的平 均粒度设定为特定的低范围。这使得可以产生以下口服固体制剂，该口服固体制剂具有不 受外部环境（例如，外部湿度）影响的高溶解度，并且在使其静置一定的时间段之后其溶解 度也不受损。
[0050] 另外，根据本发明的第一实施例的口服固体制剂在将该药物包装进泡罩包装（PTP 膜）中时不需要使用铝袋或当将该药物封入瓶中时不需要使用干燥剂。
[0051] 另外，当使用用于产生根据本发明的第一实施例的口服固体制剂的方法时，通过 该方法获得的口服固体制剂具有不受作为活性成分的阿立哌唑的吸湿性影响的高溶解度， 并且处于片剂形式的该制剂的溶解度即使在使其静置一定的时间段之后也不受损。因此， 例如，在将该制剂形成为片剂时，可使用的方法不仅是湿粒压缩法或包括以下步骤的类似 产生方法：首先制备具有受控含水量的颗粒，并且然后干燥以降低这些颗粒的含水量；而 且还可以通过其他压缩法产生片剂，如直接压缩法或干粒压缩法。
[0052] 本发明的第二实施例的效果如下。
[0053] 本发明的第二实施例可以提供以下口服固体制剂，该口服固体制剂可以按比常规 方法更简单的方式产生，即使在低胃酸的人体内也展示出高生物利用度和高溶解度，并且 在使其静置一定的时间段之后还可以保证溶解度。
[0054] 本发明的第二实施例可以进一步提供一种用于产生以下口服固体制剂的简单方 法，该口服固体制剂在使其静置一定的时间段之后可以保证溶解度并且因此具有高生