用于治疗dna修复缺陷障碍的治疗剂和方法

文档序号:9492738阅读:688来源:国知局
用于治疗dna修复缺陷障碍的治疗剂和方法
【专利说明】用于治疗DNA修复缺陷障碍的治疗剂和方法
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2013年3月15日提交的美国临时申请号61/801,169的权益;该申请 的整个内容以引用方式整体并入本文中。
[0003] 关于联邦赞助研究的声明
[0004] 本发明根据国立卫生研究院授予的第AI067769号资助项目在政府支持下 完成。美国政府在本发明中享有某些权利。将该声明包括在内只是为了符合37C. F. R. § 401. 14(a) (f) (4),而不应被视为断言或承认本申请仅公开和/或主张一项发明。 发明领域
[0005] 本发明整体涉及调节DNA修复酶的水平或活性或编码DNA修复酶的基因的水平或 活性的化合物和方法、包含这些化合物的组合物及其制备和使用方法。本文所述的药剂可 用于缓和、改善或治疗DNA修复缺陷障碍或DNA修复缺陷障碍的症状。
[0006] 发明背景
[0007] 人类基因组连续暴露于可能有害的基因毒性事件,这些事件既来自内源性来源 (因 DNA复制和重组中的细胞代谢或常规错误以及反应性氧物质而导致),也来自外源性 来源,诸如电离福射、日光、紫外线(UV)和化学诱变剂。(Mirzayans等The Open Cancer Journal (2008) 2:42-52)。基因组完整性和细胞稳态通过精妙的DNA监控网络来维持,该网 络起到识别DNA损伤并有利于DNA修复的作用。这些网络是复杂的信号转导通路,它们协 调细胞周期检查点和DNA修复过程以消除DNA损伤,以及调用诸如持续的生长抑制、加速老 化和凋亡细胞死亡的通路以从正在增殖的细胞群中消除受损细胞。在内源性和外源性基因 毒性应激后细胞未能正确地活化这些通路可导致发生基因组不稳定、DNA修复缺陷和出现 恶性细胞。因此毫不奇怪的是,在DNA监控网络的关键组分中的缺陷是许多使人虚弱的特 征在于基因组不稳定性、DNA修复缺陷、过早衰老、癌症易感性和贫血的人类遗传障碍的潜 在病因。
[0008] 因此,需要鉴定将用于预防、缓和、改善和治疗DNA修复缺陷障碍或与DNA修复缺 陷障碍相关的症状的可上调DNA监控网络的药物。 发明概要
[0009] 本发明的一个方面提供一种有效调节DNA修复酶的水平或活性或编码DNA修复酶 的基因的水平或活性的化合物。
[0010] 在一个方面,本文所述的药剂可用于缓和、治疗或改善DNA修复缺陷障碍或与DNA 修复缺陷障碍相关的症状。
[0011] 在一些实施方案中,DNA修复缺陷障碍选自共济失调毛细血管扩张(A-T)、着色 性干皮病(XP)、范可尼贫血(Fanconi' s Anemia,FA)、李-佛美尼综合征(Li Fraumeni)、 奈梅亨断裂综合征(Nijmegen breakage syndrome, NBS)、A-T样障碍(ATLD)、沃纳综 合征(Werner ' s syndrome)、布卢姆综合征(Bloom' s syndrome)、罗-汤二氏综合征 (Rothmund-Thompson syndrome)、科凯恩综合征(Cockayne's syndrome, CS)或毛发硫营养 不良症、ATR-塞克尔综合征(ATR-Seckel syndrome)、LIG4综合征、人类免疫缺陷伴小头畸 形、脊髓小脑性共济失调伴轴索性神经病、共济失调伴眼动失用症1型、共济失调伴眼动失 用症2型、戴-布二氏贫血(Diamond-Blackfan anemia)、Rapadilino综合征、特科特综合 征(Turcot Syndrome)、塞克尔综合征(Seckle Syndrome)、Lynch综合征、NBS样综合征和 RIDDLE综合征。
[0012] 本发明的另一方面提供一种调节DNA修复酶的水平或活性或编码DNA修复酶的 基因的水平或活性的方法。该方法包括:(a)向需要调节DNA修复酶的水平或活性或编码 DNA修复酶的基因的水平或活性的受试者施用药学有效量的组合物,该组合物包含:(i)具 有式1的结构的化合物;或(ii)具有式2的结构的化合物;或(iii)⑴和/或(ii)的单 一立体异构体、立体异构体的混合物、药学上可接受的盐或前药。
[0013] 在一些实施方案中,DNA修复酶选自ATM、MRE11、NBN、RAD50、APEX1 (APEX核酸酶 1)、DDB1 (损伤特异性DNA结合蛋白1)、XRCC4、SMC3、SMC2、SMC4或凝缩蛋白。
[0014] 调节DNA修复酶的水平或活性或编码DNA修复酶的基因的水平或活性的可用化合 物在PCT/US2011/046451和美国专利公布号2013/0231518中有所描述,这些专利出于所有 目的尤其是针对其所公开的化合物,以引用方式整体并入本文。
[0015] 本发明的另一方面提供一种有效缓和、治疗或改善DNA修复缺陷障碍或与DNA修 复缺陷障碍相关的症状的化合物。该化合物可以是基本上纯化形式的合成化合物或天然产 物。该化合物还包括其药学上可接受的盐、其前药、其水合物、其溶剂化物或其多晶型晶体。
[0016] 在一些实施方案中,该化合物包括式I或式II的结构:
[0019] 其中:
[0020] 在式I中,每个&、1?2和R3独立地为氢、取代或未取代的直链或支链C1-C20烷基、 烯基或炔基、取代或未取代的环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基、苯基、取代的苯基、芳 基、取代的芳基、氨基、酰胺基、F、Cl、Br、I、硝基、羟基、硫羟基、烷硫基、硒羟基、烷硒基、甲 硅烷基、甲硅烷氧基、硼烷基、羧酸、磺酰基、-S04H、-BH2、烷氧基或酰基基团,连同以下示例 性取代的列表:
[0021] 每个札独立地=以下一者或多者:NH2、0H、0Me、Me、H、CH20H、BH2、SMe,
[0023] 并且在式II中,HR,R4独立地为氢、取代或未取代的直链或支链C1-C20烷 基、烯基或炔基、取代或未取代的环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基、苯基、取代的苯基、 芳基、取代的芳基、氨基、酰胺基、F、Cl、Br、I、硝基、羟基、硫羟基、烷硫基、硒羟基、烷硒基、 甲硅烷基、甲硅烷氧基、硼烷基、羧酸、磺酰基、_S04H、烷氧基或酰基基团,连同以下示例性 取代的列表:
[0024] R1=R4并为:
[0026] 在一些实施方案中,该化合物基于式IA、式IIA或式IIB的化合物具有至少0. 7或 更高的谷本系数(Tanimoto coefficient):
[0029] 在一些实施方案中,该化合物选自
[0030]
式IIA或式IIB的化合物的组合。
[0032] 在一些实施方案中,本文的各个实施方案的化合物可以是其药学上可接受的盐或 其前药。
[0033] 本发明的另一方面提供一种包含本文所公开的各个实施方案的化合物的组合物。 该组合物包含有效缓和、治疗或改善DNA修复缺陷障碍或与DNA修复缺陷障碍相关的症状 的量的所述化合物。
[0034] 在一些实施方案中,该组合物还可以任选地包含至少一种其它治疗剂。
[0035] 在一些实施方案中,该组合物还包含赋形剂。
[0036] 在一些实施方案中,本文所公开的各个实施方案的组合物还包含药学上可接受的 载体。
[0037] 本文所公开的化合物和组合物可配制成供局部递送或全身性递送的制剂。在一些 实施方案中,将组合物配制成供经口施用、肠胃外施用(例如,静脉内)、注射、局部施用、植 入或肺部施用的制剂。
[0038] 本发明的又一个方面提供一种筛选有效作为缓和剂的化合物的方法。该方法包 括:
[0039] 生成能够筛选抗DNA修复缺陷障碍的化合物的筛选系统;
[0040] 使化合物接受筛选,以及
[0041] 如果候选化合物相比于对照而言明显降低遗传不稳定性、诱导DNA修复、恢复干 细胞中的增殖调控、恢复骨髓中的细胞活力、增加红细胞祖细胞的数量或增加红血球的产 生,则将该化合物鉴定为有效的。
[0042] 在该方法的一些实施方案中,化合物具有式I或式II的结构。
[0043] 该方法包括提供有效缓和、治疗或改善DNA修复缺陷障碍或与DNA修复缺陷障碍 相关的症状的化合物,以及形成本文所公开的各个实施方案的组合物。该化合物与本文所 公开的各个实施方案中的一样。
[0044] 本发明的又一个方面提供一种治疗、预防或改善病症的方法。该方法包括向受试 者施用根据本文所公开的各个实施方案的化合物或组合物。
[0045] 在一些实施方案中,该化合物包含在组合物中。
[0046] 在一些实施方案中,该组合物还包含任选的第二药剂。
[0047] 据设想,本文所述的所有实施方案(包括在本发明的不同方面下描述的那些)在 未特别禁止的情况下可彼此结合。
[0048] 附图简述
[0049] 图1示意性地示出施用Ye100 2的益处。接受Ye100 2的每周注射的ATM-/-小鼠 具有低得多的观察到的淋巴瘤和AT相关死亡率。通过每周注射75mg/kg Ye100 2治疗的小 鼠与未治疗的小鼠相比具有16周的增加的中位生存期,其为高度显著的。这转化成约12 年的人类寿命,其将是AT患者预期寿命的巨大改善。细节在实施例1中描述。
[0050] 图2显示了戴-布二氏贫血斑马鱼胚胎。野生型胚胎(上图)。戴-布二氏贫血 胚胎显示出缺乏红血球(左右中图)。用Yel〇〇2处理的戴-布二氏贫血胚胎显示出红血球 的再次出现(左右下图)。
[0051] 发明详述
[0052] I.定义
[0053] 在整个本发明的说明书和所附的权利要求书中,词语〃包含"、〃包括"、〃具有〃 及其变型形式诸如〃所含"、〃含有"、〃包涵"、〃涵盖"、〃带有"、〃存在〃以包括性的含 义来解释。即,这些词语是为了表达没有具体指出但是上下文允许可以包括的其它要素或 整数。术语〃基本上由...组成〃意指组合物、方法或结构可以包括另外的成分、步骤和/ 或部件,只要所述另外的成分、步骤和/或部件不在本质上改变所要求保护的组合物、方法 或结构的基本特征和新颖性特征。说明书中的措辞不应该被理解为是指任何没有要求保护 的要素对实施本发明是必须的。
[0054] 除非本文另有指明,或与上下文明显矛盾,否则在描述本发明的上下文中(特别 是在下列权利要求书的上下文中)使用的术语"一个"、"一种"和"该/所述"以及类似提 法应当被理解为既涵盖单数也涵盖复数。
[0055] 本文所用的术语〃和/或〃应被理解为具体公开了两个指定的特征或组分中的每 一个,涵盖了包括或不包括另一个特征或组分的情形。例如,"A和/或B〃表示具体公开了 (i)A、(ii)B以及(iii)A和B中的每一种情形,就像将每一种情形都单独在本文示出一样。
[0056] 除非在本文中另外指明,否则本文中对数值范围的列举仅旨在用作单独提及落在 该范围内的各单个数值的便捷方法,并且各单个数值可并入说明书中,如同其在本文中单 独列举一样。本文中范围可以被表述为从约(或"大约〃)一个特定的值,和/或至"约 "(或"大约")另一个特定的值。当表达这样的范围时,另一个实施方案包括从所述一个 特定的值和/或至另一个特定的值。相似地,当通过使用先行词"约"或"大约"将值表示 为近似值时,应当理解,所述特定的值形成另一个实施方案。还将理解的是,每一个范围的 端点在与另一个端点的关系
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