包含替诺福韦、抗菌剂和任选存在的环吡酮的局部药物组合物的制作方法
【专利说明】包含替诺福韦、抗菌剂和任选存在的环吡酮的局部药物组 合物 发明领域
[0001] 本发明涉及包含抗逆转录病毒剂与杀菌剂和任选存在的抗真菌剂的局部药物组 合物，其特别是用作避孕药。本发明还公开制备所述局部药物组合物的方法，以及所述组合 物的某些用途。
【背景技术】
[0002] 口服避孕药是可逆避孕的最普遍形式。育龄女性中大约30%当前使用口服避孕 药，并且所有女性中80%在其生育年龄期间有时会使用口服避孕药。口服避孕药既提供高 度的避孕功效，又提供一系列非避孕健康益处，例如减少经期痉挛，预防卵巢癌和子宫内膜 癌、异位怀孕和盆腔炎症性疾病。据估计，每1〇〇, 〇〇〇个口服避孕药使用者中有1614个使 用者当前因口服避孕药的预防效果而避免了住院。该方法也具有优异的安全性，反映在构 成组分（雌激素和孕激素）稳步下降。
[0003] 然而，口服避孕药需要使用屏障方法来预防增加由念珠菌属引起的阴道炎的患病 率的性传播疾病，需要长期使用而不管性交的频率，相对昂贵，降低性欲，当使用者暴露在 阳光下时造成不可逆的黄褐斑（斑状面部色素沉着），并且还导致轻微的异常，例如甲状腺 素水平升高。
[0004] 除了口服避孕药以外，还可以采用从物理方法到化学方法，甚至手术方法的各种 其他避孕方式。男用和女用避孕套、隔膜、宫内避孕器、结扎输精管、结扎输卵管是少数此类 方法。
[0005] 此外，获得性免疫缺陷病毒（AIDS)是最有威胁和致命的疾病之一，并且现在已被 认为是流行性的。它由人类免疫缺陷病毒（HIV)引起，该病毒可以各种方式转移或感染，但 主要方式是通过无保护的性交和输血。
[0006] 避孕是用于预防怀孕的方法，但它同样适合通过预防传播预防性传播疾病（STD) (主要是AIDS)的目的。
[0007] 阴道感染（阴道炎）常见，并且由念珠菌（酵母菌感染）、衣原体（性传播疾病、加 德纳菌或淋病引起。大多数阴道感染可分为：酵母菌感染、毛滴虫病或细菌性阴道病。这些 感染的症状可包括发红、肿胀、刺激、瘙痒以及异常的分泌物或气味。
[0008] 此类阴道感染通常可使用抗真菌片剂或乳膏来治疗。
[0009] 然而，上述方法中没有一种方法充分地保证预防HIV传播，并且始终有极小的机 会感染AIDS。某些药物部分例如抗逆转录病毒剂或抗真菌剂（Drug-InducedReactivation ofApoptosisAbrogatesHIV-1Infection,HartmutM.Hanauske-Abel等人，PL0SONE， 2013年9月，第8卷，第9期，e74414)能够通过阻断HIV的复制过程限制HIV的产生。这 又使得病毒浓度稳步下降。
[0010] 替诺福韦是一种此类药物部分，并且以其前药形式富马酸替诺福韦二吡呋酯（或 PMPA)用作抗逆转录病毒剂，其是核苷酸类似物逆转录酶抑制剂。已知替诺福韦阻断在病 毒产生中必不可少的逆转录酶，由此阻止病毒细胞的复制，从而遏制病毒。它在化学上称为 ({[(2R)-l-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基）丙-2-基]氧基}甲基）膦酸，并且其化学结构如 下。
[0011]
[0012] 替诺福韦可作为呈片剂和口服粉剂的形式的Viread?]商购。Trnvada?是作 为片剂的替诺福韦与恩曲他滨的组合，并且Atripla'是作为片剂的替诺福韦与恩曲他 滨和依法韦伦的组合。根据病症的严重程度，这些制剂中的替诺福韦的推荐每日剂量在 150mg_300mg的范围内。
[0013] 环吡酮是广谱抗真菌剂，并且在化学上称为6-环己基-1-羟基-4-甲 基-2 (1H)-吡啶酮，2-氨基乙醇盐。
[0014]
[0015] 环吡酮是羟基吡啶酮抗真菌剂，其通过多价阳离子（Fe3+或Al3+)的螯合起作用，从 而导致在真菌细胞内负责过氧化物降解的金属依赖性酶的抑制。
[0016] EP1773296公开了包含用作抗逆转录病毒剂的替诺福韦的阴道凝胶制剂。
[0017]"Invaginalfluid,bacteriaassociatedwithbacterialvaginosis canbesuppressedwithlacticacidbutnothydrogenperoxide'，，DierdreE 0'Hanlon,ThomasRMoench和RichardACone,BMCInfectiousDiseases2011,11:200 公开了使用乳酸对抗细菌性阴道病。
[0018] "GelsasvaginaldrugdeliverysystemsReviewArticle'，，International JournalofPharmaceutics，第 318 卷，第 1-2 期，2006 年 8 月 2 日，第 1-14 页，J.das Neves,M.F.Bahia
[0019] US20050037033公开了用于预防性传播感染和/或常见的阴道感染的传播或用于 治疗性传播感染和/或常见的阴道感染的包含环吡酮胺的杀微生物组合物。
[0020]W09602226公开了包含1-羟基-2-吡啶酮（例如环吡酮或羟甲辛吡酮）和作为抗 真菌剂活性增强剂的克罗米通的组合的药物组合物。
[0021] W09717075公开了用于治疗由卵形糠秕孢子菌诱导的皮肤疾病的环吡酮或环吡酮 胺和表面活性剂的局部可发泡药物组合物。
[0022] Reformulatedtenofovirgelforuseasadualcompartment microbicide,CharleneS.Dezzutti等人，JAntimicrobChemotherapy, 1-4, 2012。
[0023] InVitroandExVivoTestingofTenofovirShowsItIsEffectiveAsan HIV-lMicrobicide,LisaC.Rohan等人，PLoS0NE，2010 年 2 月，第 5 卷，第 2 期，e9310。
[0024] 现有技术公开了在阴道凝胶制剂中用于抗逆转录病毒用途的替诺福韦。在另一现 有技术中还公开了用于治疗细菌性阴道病的乳酸。还有现有技术公开了用于治疗真菌感染 的环吡酮制剂。
[0025] 然而，应注意的是，没有现有技术公开了替诺福韦、乳酸和环吡酮的组合。而且，任 何现有技术也都没有公开这种组合的用途，特别是作为避孕药。
[0026] 我们已认识到需要用于治疗上述类型的病毒和细菌感染的改进的组合物。我们也 认识到需要促进或提供避孕的改进的方法。
[0027] 发明目的
[0028] 本发明的目的是提供包含替诺福韦、至少一种或多种抗菌剂和任选存在的环吡酮 的局部药物组合物。
[0029] 本发明的另一个目的是提供包含替诺福韦、至少一种或多种抗菌剂和任选存在的 环吡酮的组合以及任选存在的一种或多种药学上可接受的赋形剂的局部药物组合物。
[0030] 本发明的再一个目的是提供用于阴道施用的包含替诺福韦、至少一种或多种抗菌 剂和任选存在的环吡酮以及任选存在的一种或多种药学上可接受的赋形剂的局部药物组 合物。
[0031] 本发明的另一个目的是提供确保高功效的包含替诺福韦、至少一种或多种抗菌剂 和任选存在的环吡酮的局部药物组合物。
[0032] 本发明的另一个目的是提供包含替诺福韦、至少一种或多种抗菌剂和任选存在的 环吡酮的稳定的局部药物组合物。
[0033] 本发明的另一个目的是提供用于制备包含替诺福韦、至少一种或多种抗菌剂和任 选存在的环吡酮的局部药物组合物的方法。
[0034] 本发明的另一个目的是提供通过施用包含替诺福韦、至少一种或多种抗菌剂和任 选存在的环吡酮的局部药物组合物避孕的方法。
[0035] 本发明的另一个目的是提供通过施用包含替诺福韦、至少一种或多种抗菌剂和任 选存在的环吡酮的局部药物组合物促进避孕、预防逆转录病毒感染的传播和治疗细菌性阴 道病的方法。
[0036] 本发明的另一个目的是提供包含替诺福韦、至少一种或多种抗菌剂和任选存在的 环吡酮的局部药物组合物作为避孕药的用途。
[0037] 本发明的另一个目的是提供包含替诺福韦、至少一种或多种抗菌剂和任选存在的 环吡酮的局部药物组合物用于促进避孕、预防逆转录病毒感染的传播和治疗细菌性阴道病 的用途。
【发明内容】
[0038] 根据本发明的一个方面，提供包含替诺福韦、至少一种抗菌剂和任选存在的环吡 酮的局部药物组合物。
[0039] 优选地，所述组合物还包含环吡酮。
[0040]替诺福韦、所述至少一种抗菌剂和环吡酮可以呈药学上可接受的衍生物的形式， 包括例如药学上可接受的盐、溶剂合物、络合物、水合物、脱水物、异构体、酯、互变异构体、 对映异