设有微孔和金属网的导管球囊的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种包括设有微孔和金属网的导管球囊的球囊导管并且尤其是用于 心脏病学领域以减少或预防再狭窄的球囊导管。通过微孔活性物质溶液可如在注射导管中 那样被施用，活性物质溶液优选也同时用于扩张导管球囊。
【背景技术】
[0002] 为了在扩张的脉管、尤其是血管时减少或预防再狭窄，在现有技术中主要使用血 管支撑件、即所谓的支架。
[0003] 至今仍不知需要多高的支架径向强度来使狭窄部扩张的血管保持张开。
[0004] 推测为此只需极小的力，因为没有（大的）外力作用于冠状血管并且内部本来就 存在过压（血压）。在许多情况下（升高的）血压导致动脉瘤或血管壁的裂开。
[0005]当像常见的那样存在具有硬质钙化的单侧狭窄（无软质沉积物）时，在纯球囊扩 张时血管不能均匀地径向打开，而是不对称地拉伸并且常常是过度拉伸。在最坏的情况下， 钙化的血管侧根本不能拉伸并且相对置的血管侧被过度拉伸甚至破裂、即血管壁撕裂或产 生裂口。
[0006] 过度拉伸（撕裂）或受损的血管壁倾向于加剧的增生并且因此倾向于常见的再闭 合、即再狭窄。冠状血管的纯球囊扩张（无支架）因此导致再狭窄率提高约30%。
[0007] 出于该原因，球囊扩张优选利用支架进行、即在导管球囊上安装、即压缩支架，该 支架在球囊扩张时一同扩张并且在导管球囊收缩时保留在血管中。
[0008] 为了进一步降低再狭窄率，常常通过导管球囊施用抗炎、细胞抑制、细胞毒性、抗 增生、抗微管、抗血管生成、抗肿瘤、抗迀移、抗栓塞或抗血栓形成剂作为抗再狭窄剂。为此 导管球囊涂有活性物质或含活性物质的涂层或活性物质溶液通过导管球囊或从导管球囊 腔中被释放。
[0009] 具有涂层的导管球囊的涂层球囊导管在现有技术中被称为注射导管。例如W0 2010024871A1公开了一种用于由构造在球囊罩中的储存腔施用治疗活性物质的注射针导 管。欧洲专利EP2269664B1保护具有柠檬酸盐和紫杉醇涂层的导管球囊。
[0010] 根据临床研究，同时释放预防血管增生或利于愈合过程的药物、如紫杉醇可决定 性地改善纯球囊扩张。
[0011]目前有一系列经过批准的球囊导管，其在外侧涂有药物（涂层的球囊导管）。在球 囊完全打开的很短的时间中（30-120秒或更短并且打开两次），一定剂量的药物扩散到血 管壁中并且在那里发挥作用几天/几周。
[0012] 问题在于药物释放（计量）的精确测定和控制。在通过血管向狭窄部位推进球囊 导管时，部分涂层就已经由于扩散或甚至脱落而丢失。只有位于球囊褶皱中的药物才被可 靠地运送到狭窄部位。最终有多少药物实际扩散到血管壁中还取决于扩张的持续时间和狭 窄血管区段的特征/吸收能力（钙化等）。
[0013] 在一种用于能更好地计量药物释放的球囊导管的变型方案中，一个内部球囊被一 个外部球囊包围。药物溶液处于中间空间中，所述药物溶液在内部球囊扩张时被挤出外部 球囊，该外部球囊具有相对大的孔。
[0014]也已知这样的导管球囊，其覆盖有金属网。TriRemeMedical公司销售商标为Choco丨ate?的具有导管球囊的球囊导管，该导管球囊覆盖有金属网。
[0015] 此外，W0 9955285A2公开了一种所谓的积分球囊（Scoring-Ballon)，其在导管球 囊上具有作为覆盖物的网。该网状栅格一方面也可用于释放活性物质并且另一方面应适合 用于在钙化的狭窄部位引起微裂纹，由此可降低血管损伤以及血管弹回。
[0016] 现有技术还分成三种类型的扩张球囊、即所谓的"顺应性"球囊、"半顺应性"球囊 和"非顺应性"球囊。
[0017]"非顺应性"球囊由固体（刚性）材料制成，该材料即使在高压时也不继续拉伸或 仅以很小的程度拉伸。非顺应性球囊具有预先规定的最终直径并且用于严重钙化的血管狭 窄部位，这种狭窄部位需要很大的力或高压来扩张。当狭窄部位破裂并且血管张开时，可避 免血管的过度拉伸。
[0018] "半顺应性"球囊从确定的压力起（如从6MPa至lOMPa范围内的压力起）具有轻 微的可拉伸性。心脏病专家因此可通过选择压力使球囊匹配血管直径。但在硬化的狭窄部 位中不确保球囊在狭窄血管的长度上均匀地扩张到最终直径。
[0019]"顺应性"球囊是指根据压力几乎可任意拉伸的球囊。这种球囊通常不用于血管扩 张，因为无法控制球囊在其长度上的拉伸。有时这种球囊仅在狭窄部位前面和后面扩张并 且在那里过度拉伸血管。
【发明内容】
[0020] 现在，本发明的任务在于提供一种用于活性物质施用的球囊导管，该球囊导管均 匀地打开尤其是钙化的狭窄部位并且在此避免过度扩张血管的未钙化部分并且还能够释 放确定量的抗再狭窄剂。
[0021] 根据本发明，该任务通过独立权利要求的技术教导来解决。本发明的其它有利方 案由从属权利要求、说明书和附图以及示例给出。
[0022] 因此，本发明涉及一种具有导管球囊的球囊导管，所述导管球囊具有微孔并且覆 盖有金属网并且导管球囊构造用于容纳活性物质溶液，该活性物质溶液可通过微孔施用。
[0023]换言之，本发明涉及一种具有导管球囊的球囊导管，所述导管球囊具有微孔并且 导管球囊用金属网覆盖，并且导管球囊能填充以活性物质溶液，能通过微孔施用所述活性 物质溶液。
[0024]根据本发明球囊导管具有导管球囊，在此导管球囊具有微孔并且导管球囊覆盖有 金属网并且导管球囊可被填充活性物质溶液并且可被扩张，在扩张期间通过微孔释放预定 体积的活性物质溶液。
[0025]球囊导管优选是扩张导管、PTCA导管（经皮冠状动脉腔内成形术的导管）、PTA导 管、输注导管、注射导管或尤其是用于血管并且优选用于冠状血管的血管成形术导管。
[0026]另外根据本发明导管球囊是"半顺应性"或"非顺应性"导管球囊，但也可与目前 的临床应用相反是"顺应性"导管球囊。
[0027]导管球囊的特征在于：球囊在压缩或收缩状态中优选是折叠的并且最初具有尽可 能小的直径（参见图1)。在扩张时在导管球囊内部建立压力并且通过展开导管球囊的直径 增大。
[0028] 在"半顺应性"导管球囊中，球囊罩首先并不拉伸。只有在完全展开并且达到在足 以完全展开导管球囊的压力（即所谓的标称压力）下存在的直径后，在压力进一步升高时， 导管球囊才有限地继续扩张，因为球囊罩可在预先规定的范围内拉伸。
[0029] "半顺应性"PTCA导管球囊因此将其折叠的、优选为0. 7-0. 9_的初始直径在标称 压力下通过展开增加约2. 5倍至约6. 0倍到约1. 5至5_。在完全展开后直径可在高于标 称压力的压力下基于球囊罩的拉伸继续增大通常10%至20% (相对于完全展开状态中的 直径）。
[0030] 直径是指外直径，即在如图1所示的理想化圆形中从导管球囊的一个表面到导管 球囊相对置的表面。
[0031] 因此需要特定压力来完全展开导管球囊。为了实现完全展开所需的最小压力又称 为标称压力。通过将压力升高超过标称压力来使直径进一步增大超过完全展开时存在的直 径。
[0032] 通常需要5MPa_8MPa的压力来完全展开"半顺应性"PTCA导管球囊。在超过 5MPa-8MPa压力时，球囊罩开始如气球那样进一步拉伸并且导管球囊的直径在一定范围内 继续增大，因为这是半顺应性"导管球囊，而非"顺应性"导管球囊，顺应性导管球囊的直径 在压力进一步升高时继续增大直至其破裂。
[0033] "顺应性"PTCA导管球囊在现有技术中大多不用于血管扩张，因为其球囊罩可任意 并且不受控制地拉伸，通常拉伸至标称直径的100 %以及拉伸至500 %。顺应性球囊由橡胶 状的、可尚度拉伸的材料制成并且仅具有极小的、最尚2巴的标称压力。
[0034] "顺应性"PTCA导管球囊将其折叠的、优选为0. 7至0. 9mm的初始直径在标称压力 下通过展开增加约2. 5倍至约6. 0倍到约1. 5至5_。但由于压力升高直径基于球囊罩的 拉伸进一步增大直至导管球囊的破裂压力，因此在实践中不使用"顺应性"PTCA导管球囊。 然而根据本发明可使用顺应性导管球囊，因为金属网只允许有限的、通过网状结构预先规 定的最大拉伸。这里金属网必须是如此细网眼的，以致球囊罩不会垫状地在网格撑条之间 被挤出并且突出于网格撑条。球囊压力可显著地提高直至"半顺应性"球囊的值。在此金 属网的网眼越细，可选择的球囊压力就越高。
[0035] 就是说，在标称压力下"顺应性"PTCA导管球囊完全展开并且包围其的金属网引 起均匀的展开，因此即使是钙化的狭窄部位也在未钙化的血管区段未过度扩张的情况下得 到均匀扩张。包围的金属网在标称压力下完全或几乎完全扩张并且导管球囊内的压力进一 步升高引起球囊罩的轻微拉伸，但该拉伸受到最大扩张的金属网的限制，金属网是如此细 网眼的，以致球囊罩不能被挤压通过网眼。因此进一步的压力升高不再引起球囊罩进一步 的、理论上可能、但却被金属网阻挡的拉伸，但压力的进一步升高有针对性地用于通过微孔 施用活性物质溶液，如下面进一步阐述的。
[0036] 如根据本发明使用"非顺应性"PTCA导管球囊，则球囊罩不发生拉伸或仅发生最小 程度的拉伸。导管球囊在压力下扩张并且在该过程中展开直至其在标称压力下达到最大直 径。在标称压力下优选金属网也完全扩张并且引起钙化狭窄部位的均匀扩张。根据本发明 的球囊导管尤其适合用于扩张钙化以及严重钙化的狭窄部位，因为这种球囊导管在不过度 拉伸狭窄部位中未钙化的血管区域的情况下使得钙化并且狭窄的血管区段均匀扩张。超过 标称压力的进一步压力升高在"非顺应性"PTCA导管球囊中不会导致直径进一步增大、即使 是轻微的增大，而是仅引起导管球囊内压力的升高。但进一步的压力升高可有针对性地用 于通过微孔施用活性物质溶液，如下面进一步阐述的。
[0037] 根据本发明，导管球囊设有微孔，所述微孔既包括贯通微孔也可包括微盲孔。贯 通微孔是球囊罩中的实际的微开口，而微盲孔是不完全贯穿球囊罩的微孔。贯通微孔因此 贯穿球囊罩并且在低压下就已允许活性物质溶液流动通过，而微盲孔是球囊罩中这样的开 口，其底部朝向球囊内腔定向并且借助薄膜封闭，该薄膜在达到一定压力时才破裂，由此形 成贯通微孔，其允许活性物质溶液流出。
[0038] 因此根据本发明的一个方面，导管球囊设有贯通微孔，它们具有这样的直径，以致 在未达到优选相当于标称压力的最小压力之前没有或仅少量液体能够从这些贯通微孔流 出。这意味着，再达到特定压力之前没有或仅少量液体或溶液能够通过贯通微孔从导管球 囊流出并且从特定压力起液体或溶液才能通过贯通微孔。下面详细说明本发明的这一重要 方面。
[0039] 根据本发明，导管球囊的球囊罩设有微孔，所述微孔优选垂直于导管球囊的纵轴 线延伸穿过球囊罩并且允许液体通过微孔从导管球囊内部向外流出。活性物质溶液通过微 孔从球囊内部向外流出在贯通微孔的情况下理论上可一直进行，而在微盲孔的情况下只有 在微盲孔底部上的膜破裂之后才能进行。
[0040] 微孔是指借助激光器制出并且优选具有圆形形状的确定的孔。但微孔不是多孔球 囊材料中的通道以及球囊罩中其它非直线延伸的通道。另外，各个微孔彼此不连接形成三 维通道网络。重要的是，微孔具有确定且可再现的形状，这种形状是事后于球囊罩的材料中 制出的并且不是在制造球囊罩时产生的结构、如多孔结构或缺陷。
[0041] 为了制出微孔，优选使用超短脉冲激光器（UKP激光器）并且可选地使用准分子激 光器。只有借助这些新型的激光器才能在球囊罩中这样制出小孔。所述激光器具有