一种药物组合物作为制备治疗无菌性脓疱性皮肤病药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，涉及一种药物组合物用于制备预防和治疗无菌性脓疱性皮 肤病中的应用。所述药物组合物含有苦参素(氧化苦参碱、苦参碱、异苦参碱)和甘草酸或其 二者的药学上可接受形式或其二者的衍生物以及含有这些组合物的药盒，此外还包括甘草 酸苦参碱盐及甘草酸苦参素盐。
【背景技术】
[0002] 无菌性脓疱性皮肤病包括疱疹样脓疱病、连续性肢端皮炎、掌跖脓疱病、角层下脓 疱病、嗜酸性脓疱性毛囊炎。其病理改变均以表皮内中性粒细胞浸润为主，形成Kogo j海绵 状脓疱为特征。无菌性脓疱性皮肤病的病因及发病机制尚未清楚。（一）感染因素：与化脓 性感染、细菌及病毒感染有关；（二）内分泌失调及代谢障碍：如连续性指端皮炎经期加重， 妊娠期减轻。疱疹样脓疱病多见孕妇，常有低钙血症；(三）自主神经功能紊乱：连续性指端 皮炎部分病例有明显的自主神经功能紊乱，如皮肤温度降低，部分患者有放射性剧痛、电击 样抽痛，用冬眠治疗后好转；（四）自身免疫性疾病学说：有人认为自身免疫紊乱导致疾病发 生；（五)金属过敏学说：有报道掌跖脓疱病在锂治疗几个月后出现。也有人认为本病对汞、 铜、锡等金属元素过敏，这些原素主要通过含金属的食品或金属牙料而吸收入血，然后经汗 液排泄至角质层。
[0003] 长期以来，本组疾病诊断容易，治疗棘手，部份病例全身症状重，病情顽固，探 讨对该病的有效治疗方法历来是皮肤科领域的热点之一。常见的治疗方法有1、基本治疗： 一般支持疗法有低血钙，可补充钙剂，维生素D，对症处理；（2)妊娠引发，严重病例可考虑 终止妊娠。2、药物治疗配合局部治疗：（1)糖皮质激素：有较好的治疗效果，但停药后容易 复发。（2)寻找及根除感染灶：四环素、磺胺类药治疗，小剂量长期口服，最长达三个月；（3) 维A酸、异维A酸等维甲酸类药：对部分病例有效（4)甲氨蝶呤、秋水仙碱、雷公藤、昆明山 海棠亦有一定疗效；（5)光化学疗法、浅层X线、核素局部照射有一定疗效。上述治疗方法很 多，但都有其局限性及不良反应，如糖皮质激素长期使用可引起不良反应(如皮肤萎缩、毛 细血管扩张、膨胀纹、多毛症、糖皮质激素性痤疮、细菌感染、紫癜等)，长期大面积外用或口 服引起系统性不良反应(医源性肾上腺皮质功能不全、库欣综合征、精神神经症状、青光眼、 白内障及月经周期紊乱等)。维甲酸类药长期使用可影响肝功能，代谢紊乱(高血脂症）等。
[0004] 由于无菌性脓疱性皮肤病病因复杂，虽然治疗方法很多，但都有其局限性及不良 反应，治疗效果也不是很理想。
[0005] 苦参碱是有激素样作用而无激素副作用的强力抗炎药，研究证明主要与其抑制白 细胞游走、稳定溶酶体膜、促进自由基清除、抑制组胺和淋巴因子等炎性介质的合成或释放 及抑制炎性活性有关；氧化苦参碱具有较强的免疫调节作用，可通过对宿主的抗体水平、免 疫细胞的变化、细胞因子及其它炎性调节因子的影响发挥其抗炎作用；氧化苦参碱的抗病 毒杀菌作用：氧化苦参碱具有直接的抗病毒杀菌活性，而且杀菌谱较广。甘草酸目前认为是 一种植物激素，具有抗炎、抗变态反应、抗病毒、保肝等作用，针对无菌性脓疱性皮肤病的病 因病机，苦参素和甘草酸均对无菌性脓疱性皮肤病有药物治疗的作用机制，但苦参的有效 提取物或苦参碱在临床存在利尿排钠等副作用，致使病人尿量过多、腹泻等。甘草酸的类固 醇样作用，长期大量口服甘草的有效成分提取物或甘草酸及其衍生物会使病人存在水钠潴 留、高血压和低血钾等严重不良反应，但其为植物激素，相比较糖皮质激素，其不良反应及 副作用明显减少。
[0006] 本发明通过实验，提供了对于无菌性脓疱性皮肤病具有加和协同作用且毒副作用 更低的全新药物组合，及其制备用于治疗无菌性脓疱性皮肤病中的应用。
[0007]
【发明内容】
[0008] 本项发明人通过实验惊奇地发现，苦参素(氧化苦参碱、苦参碱）或其衍生物和甘 草酸或其衍生物的药物组合物可提供特别有益的治疗皮炎湿疹作用，而没有观察到明显的 副作用。而这种药物组合物特别适合用于治疗无菌性脓疱性皮肤病，包括疱疹样脓疱病、连 续性肢端皮炎、掌跖脓疱病、角层下脓疱病、嗜酸性脓疱性毛囊炎。这种药物组合物特还可 联合现有的治疗无菌性脓疱性皮肤病的技术如：光化学疗法、浅层X线、核素局部照射、紫 外线照射、红蓝光照射、细胞周期抑制剂、免疫抑制剂应用。
[0009] 本发明的目的是提供一种治疗无菌性脓疱性皮肤病的药物组合物，所属药物组合 物包括顺序给予或同时给予药学上可接受量的，或者药物有效剂量苦参素或其衍生物和甘 草酸或其衍生物，尤其是药物可接受形式或其药用盐。还包括甘草酸苦参碱盐及甘草酸苦 参素盐。
[0010] 组合物中苦参素或其衍生物与甘草酸或其衍生物的重量配比为10 :1~1 :10,优选 的是5 :1~1 :5,更优选5 :1~1 :2。其中苦参素或其衍生物含量为5(T2000mg，进一步优选 为10(Tl500mg，更优选为30(T100 0mg ;甘草酸或其衍生物含量为3(T2000mg，进一步优选为 3(Tl500mg，更优选为 10(T100 0mg。
[0011] 同时给药包括给予苦参素或其衍生物和甘草酸或其衍生物，或者将每种活性剂的 单独制剂基本上同时给药。顺序给予是指按时间先后根据临床治疗方案给予苦参素或其衍 生物、甘草酸或其衍生物。本发明给出的苦参素或其衍生物和甘草酸或其衍生物药物标量， 是关于化合物本身给出的，例如IOOmg盐酸盐形式的苦参素是指含有50mg苦参素的盐酸盐 量。
[0012] 本发明中，活性药物的优选以药物组合物的形式给药，这种组合物可包括多种药 物或仅一种药物。所述药物组合物可以通过将上述含量范围的苦参素或其衍生物和甘草酸 或其衍生物于适量药学上可接受形式与可接受的载体混合后，按照常规的药物制剂的制备 方法加以制备。
[0013] 苦参素或其衍生物和甘草酸或其衍生物是分别以其药学上可接受的形式(包括药 学上可接受的盐、酯和溶剂化物）作为药物活性剂给药的。本发明的苦参素或其衍生物包 括苦参素、氧化苦参碱、苦参碱、异苦参碱或其可药用盐(包括盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐、磷酸 盐、富马酸盐以及各种氨基酸盐)。甘草酸或其衍生物包括甘草酸、甘草甜素、异甘草酸、异 甘草酸盐、甘草酸盐等，甘草酸盐包括甘草甜素可用药盐、甘草酸单铵、甘草酸二铵、甘草酸 苷、甘草酸钠盐、甘草酸钾盐及甘草酸钙盐等。还包括甘草酸苦参碱盐及甘草酸苦参素盐。
[0014] 可以将所述药物组合物按所述质量配比并加入相应辅料，制成适合口服给药、注 射给药、经皮给药、经粘膜吸收给药或其他剂型的制剂形式。所述药物组合物可以制备成 大或小容量的注射剂、冻干粉针、无菌粉分装等制剂形式，也可以是片剂、胶囊、粉剂、滴丸、 微丸、颗粒、锭剂、栓剂、口服液或无菌胃肠外溶液或悬液制剂形式或其他剂型如乳剂、膏剂 等。口服液体制剂可以是乳剂、糖浆等形式，也可以作为干燥产品存在，使用前再用水或其 他合适载体重新构成。辅料包括(并不限于)生理上可接受的药用赋形剂及药用辅料。其中 药用辅料包括氯化钠、甘露醇、聚维酮K30、葡萄糖、乳糖中的一种或几种及其组合。
[0015] 为了达到给药的一致性，本发明组合物优选为单剂形式。
[0016] 用于口服给药的，可含有药学上常规的赋形剂如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明 胶、山梨醇、黄芪胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、糊精、聚乙二醇等；填充剂，例如乳糖、 糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇、甘氨酸等；压片润滑剂，例如硬脂酸镁、聚乙二醇等；崩解 剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素；药学上可接受的湿润剂，如 十二烷基硫酸钠等；悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤 维素、硬酯酸铝凝胶或氢化食用酯等；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯、阿拉伯胶 等；无水载体(可包括食用油)，例如杏仁油、馏化椰子油、或油性酯；防腐剂，例如对羟基苯 甲酸甲酯、丙酯、山梨酸等；矫味剂和甜味剂，如甜叶菊甙、阿斯巴甜、甜菊素、木糖醇、薄荷 醇、桔子香精等；还可加着色剂等。制备方法采用本领域常规的制备方法。
[0017] 对于胃肠外给药，特别是注射剂，可利用两种活性组分分别于无菌载体制备单位 液体剂型，并根据所用的浓度将其悬浮或溶解于载体中。在制备液体时，可以将活性成分溶 解于注射用水并过滤灭菌，之后灌注到容器中密封保存。有利的是，为了适合静脉注射可 以加入注射剂常用的辅助剂诸如防腐剂、缓冲剂、酸碱度调节剂、渗透调节剂、增溶剂、稳定 剂、抗氧剂等。
[0018] 另外还可按照常规方法将药物组合物中的单味活性制剂或药物组合物制成缓控 释制剂，如缓释微丸或控释微丸。
[0019] 所述药物组合物优选以与相关日剂量适宜的量制成单位剂量。可以每天给药1~6 次，但最优选每天给药1次(注射给药）或3次（口服给药及外用给药)。
[0020] 根据给药方式及制剂要求的不同，该组合物中苦参素或其衍生物和甘草酸或其衍 生物含量之和可以是总量的〇. 1%~99%，优选为1%~60%。
[0021] 本发明通过大量实验证明，苦参素或其衍生物和甘草酸或其衍生物的药物组合物 治疗无菌性脓