异硫氰酸酯类化合物与作用或影响dna抗癌药物的联合应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种包括异硫氰酸酯类化合物或其衍生物和 作用或影响DNA抗癌药物的组合物、药盒和药物组合物，以及其在制备治疗癌症药物中的 应用。
【背景技术】
[0002] 本专利申请是 CN200510040865. 1、CN200610126892. 5、CN200910052231. 6、 CN201310205609.8、CN201310352414.6 和 CN201310364101.2 以及 US8039511B2、 US8410170B2、EP06817815. 1、CA2630262 和 JP5308160 的后续专利。
[0003] 肿瘤是威胁人类健康的重大疾病。肿瘤的治疗一直被全世界所密切关注。化学治 疗药物非特异性地阻断细胞分裂从而引起细胞死亡，在杀死肿瘤细胞的同时，也破坏了人 体正常细胞。降低化疗药物副作用，增强化疗药物的疗效刻不容缓。
[0004] 作用或影响DNA抗癌药物，例如烷化剂和抗生素类等抗肿瘤药物，在抗肿瘤的同 时，存在着极大的副作用。如烷化剂类抗肿瘤药物具有广谱的抗肿瘤作用，其主要缺点是选 择性不高。对骨髓、胃肠道上皮和生殖系统等生长旺盛的正常细胞都有较强的毒性.可引 起自细胞和血小板减少，再障或全血抑制。胃肠道反应有恶心、呕吐炎症和溃瘍等.如抗生 素类抗肿瘤药物的不良反应主要麦现在抑制骨髓造血功能和胃肠道反应.对心脏有较强 的毒性.降低该大类抗肿瘤药物的毒性，减少临床使用剂量，寻找可靠的联合用药方案对 于广大患者来说非常亟需。异硫氰酸酯类化合物（ITCs)源自于人类最普遍食用的蔬菜。国 内外同行对其的研究已达数十年，通过体内外动物实验发现了 ITCs对多种癌症具有有效 的预防作用，流行病学的研究也证实了摄入含有ITCs的蔬菜能够有效地减少人患癌症的 风险。基础研究表明异硫氰酸酯类化合物是既能抑制异常的DNA甲基化又能抑制组蛋白脱 乙酰基酶的双重抑制剂，可用于治疗和预防恶性肿瘤。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种用于癌症治疗的组合物、药盒以及活性成分的组合， 及其在制备癌症治疗药物组合物中的用途，利用两种活性成分的协同作用，以增强治疗癌 症的效果。
[0006] 本发明的第一方面提供了一种组合物，其特征在于，所述组合物包括：
[0007] (A)治疗有效量的第一活性成分，所述第一活性成分为异硫氰酸酯类化合物或其 衍生物；
[0008] (B)治疗有效量的第二活性成分，所述第二活性成分为作用或影响DNA抗癌药物。
[0009] 在另一优选例中，所述组合物由（A)治疗有效量的第一活性成分，所述第一活性 成分为异硫氰酸酯类化合物或其衍生物；和（B)治疗有效量的第二活性成分，所述第二活 性成分为作用或影响DNA抗癌药物组成。
[0010] 在另一优选例中，第一活性成分的含量范围为0.01%至99. 99%，以组合物活性 成分的总重量计；优选为〇. 1 %至99. 9% ;更优选为1 %至99% ;更优选为20%至99%。
[0011] 在另一优选例中，第二活性成分的含量范围为0.01%至99. 99%，以组合物活性 成分的总重量计；优选为〇. 1 %至99. 9% ;更优选为1 %至90%。
[0012] 在另一优选例中，所述第一活性成分是式（I)所示的化合物或如式（II)所示的衍 生物：
[0013] A-NCS (I)
[0014] 在式（I)中：
[0015] NCS为异硫氰酸酯基；
[0016] A 为-XR1 或-CR2R3R4 ;其中，X 为-(CH2)η-，η 为 0-6 的整数；
[0017] R1为甲基、叔丁基、异丙基、甲硫基、甲氧基、烯丙基、甲代烯丙基、环己基、甲基亚 硫酰基、萘基、甲基环己基、吗啉基、二乙基氨基、苯甲酰基、乙氧基羰基、叔辛基、氯原子、三 甲基??圭基、取代或未取代的苯基；
[0018] 所述的"取代"指基团中一个或多个H被选自下组的取代基所取代：卤素、甲基、溴 甲基、乙基、甲氧基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基、甲硫基、氰基、三氟甲氧基、三氟 甲硫基、叔丁氧基撰基、乙氧基撰基；
[0019] R2、R3、R4各自独立地为Η、苯基或C1 3烷基；
[0021] 在式（II)中：
[0022] A 为-XR1 或-CR2R3R4 ;其中，X 为-(CH2)η-，η 为 0-6 的整数；
[0023] R1为甲基、叔丁基、异丙基、甲硫基、甲氧基、烯丙基、甲代烯丙基、环己基、甲基亚 硫酰基、萘基、甲基环己基、吗啉基、二乙基氨基、苯甲酰基、乙氧基羰基、叔辛基、氯原子、三 甲基??圭基、取代或未取代的苯基；
[0024] 所述"取代"指基团中一个或多个H被选自下组的取代基所取代：卤素、甲基、溴甲 基、乙基、甲氧基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基、甲硫基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲 硫基、叔丁氧基撰基、乙氧基撰基；
[0025] R2、R3、R4各自独立地为Η、苯基或C1 3烷基；
[0026] R5为氢或通过硫原子与
的碳原子连接的衍生自以下化合物的基团：N-乙 酰半胱氨酸、谷胱甘肽、半胱氨酸（C1 6烷基）酯、半胱氨酰氨基酸和半胱氨酰氨基酸（C1 6烷 基）醋。
[0027] 在另一优选例中，所述氨基酸选自：甘氨酸、谷氨酸、丝氨酸、丙氨酸或蛋氨酸。
[0028] 在另一优选例中，所述第一活性成分选自下组：异硫氰酸酯、异硫氰酸酯的N-乙 酰半胱氨酸加合物、或其组合；其中，所述异硫氰酸酯选自下组：苯基异硫氰酸乙酯、异硫 氰酸环己基酯、4-甲氧基苄基异硫氰酸酯、异硫氰酸4-氯苄酯、苯丙基异硫氰酸酯、4-苯丁 基异硫氰酸酯、6-苯己基异硫氰酸酯、三苯甲基异硫氰酸酯、1-异硫氰酸-4-甲磺酰基丁烷 (莱菔硫烷）、异硫氰酸Cl -甲基苄酯、异硫氰酸己酯、异硫氰酸甲基环己酯、1-萘异硫氰酸 酯、2-氯苯基异硫氰酸酯、2-溴苯基异硫氰酸酯、3-氯苯基异硫氰酸酯、3-溴苯基异硫氰酸 酯、3-硝基苯基异硫氰酸酯、4-叠氮苯异硫氰酸酯、4-氟苯基异硫氰酸酯、4-氯苯基异硫 氰酸酯、4-溴苯基异硫氰酸酯、4-硝基苯基异硫氰酸酯、乙氧羰基异硫氰酸酯、叔辛基异硫 氰酸酯、对甲苯异硫氰酸酯、苯甲酰基异硫氰酸酯、邻甲苯异硫氰酸酯、间甲苯异硫氰酸酯、 2, 3, 4-三氟苯基异硫氰酸酯、2, 5-二甲氧基苯基异硫氰酸酯、2-(4-吗啉）乙基异硫氰酸 酯、2-(三氟甲基）苯基异硫氰酸酯、2-(二氟甲氧基）苯基异硫氰酸酯、2-(甲硫基）苯基 异硫氰酸酯、2-氟-5-(三氟甲基）苯基异硫氰酸酯、3, 5-双（三氟甲基）苯基异硫氰酸 酯、3-(4-吗啉基）丙基异硫氰酸酯、3-(三氟甲基）苯基异硫氰酸酯、3-(二乙基氨基）丙 基异硫氰酸酯、3_(甲硫基）丙基异硫氰酸酯、3-(甲硫基）苯基异硫氰酸酯、3-氰基苯基 异硫氰酸酯、4-(三氟甲基）苯基异硫氰酸酯、4-(三氟甲氧基）苯基异硫氰酸酯、4-(三氟 甲硫基）苯基异硫氰酸酯、4-(二氟甲氧基）苯基异硫氰酸酯、4-(甲硫基）苯基异硫氰酸 酯、4-氰基苯基异硫氰酸酯、4-溴-2-氟苯基异硫氰酸酯、4-甲氧基苯基异硫氰酸酯、甲代 烯丙基异硫氰酸酯、2-(4-异硫氰酸苯氧基）甲苯磺酸乙酯、异硫氰酸2-氯乙酯、异硫氰酸 (2-氟苯）酯、异硫氰酸（3-氟苯）酯、异硫氰酸丁酯、异硫氰酸三甲基硅酯、异硫氰酸丙酯、 异硫氰酸乙酯、异硫氰酸叔丁酯、异硫氰酸异丙酯、异硫氰酸烯丙酯、异硫氰酸甲酯、异硫氰 酸苯乙酯、异硫氰酸苯甲酯、异硫氰酸苯酯、2, 4, 5-三氯异硫氰酸苯酯、2, 4, 6-三氯异硫氰 酸苯酯、2, 4-二氟异硫氰酸苯酯、2, 5-二氟异硫氰酸苯酯、2, 6-二氟异硫氰酸苯酯、2, 6-二 甲基异硫氰酸苯酯、2-乙基异硫氰酸苯酯、2-氯-4-硝基异硫氰酸苯酯、3-甲氧基异硫氰 酸苯酯、4-(溴甲基）异硫氰酸苯酯、4-乙基异硫氰酸苯酯、5-氯-2-甲基异硫氰酸苯酯、 1，4-二硫异氰酸酯丁烷、2-氯-5-(三氟甲基）异硫氰酸苯酯、2-甲氧基-4-硝基异硫氰酸 苯酯、3, 4, 5-三甲氧基异硫氰酸苯酯、3-(三氟甲硫基）异硫氰酸苯酯、4-氯-3-(三氟甲 基）异硫氰酸苯酯、4-甲基-3-(三氟甲基）异硫氰酸苯酯、2, 3-二氯苯基异硫代氰酸酯、 2, 4-二氯苯基异硫代氰酸酯、2, 5-二氯苯基异硫代氰酸酯、2, 6-二氯苯基异硫代氰酸酯、 2-(4-氯苯基）乙基异硫代氰酸酯、2-(乙氧基羰基）苯基异硫代氰酸酯、2-甲氧基-5-甲基 苯基异硫代氰酸酯、2-甲氧基苯基硫代异氰酸酯、2-甲烷氧基乙基硫代异氰酸酯、3, 4-二 氯苯基异硫代氰酸酯、3, 5-二氯苯基异硫代氰酸酯、4-氟-3-(三氟甲基）苯基异硫代氰酸 酯、4-碘苯基异硫代氰酸酯、3-异硫氰基苯甲酸叔丁酯、4-异硫氰基苯甲酸叔丁酯、异硫氰 酸二苯乙酯。
[0029] 较佳地选自下组：异硫氰酸酯、异硫氰酸酯的N-乙酰半胱氨酸加合物、或其组合； 其中，所述异硫氰酸酯选自下组：苯乙基异硫氰酸酯、烯丙基异硫氰酸酯、苯甲基异硫氰酸 酯、苯基异硫氰酸酯、L-苯基异硫氰酸乙酯、环己基异硫氰酸脂、4-甲氧基苄基异硫氰酸 酯、异硫氰酸4-氯苄酯、苯丙基异硫氰酸酯、4-苯丁基异硫氰酸酯、6-苯己基异硫氰酸酯、 三苯甲基异硫氰酸酯、莱菔硫烷或其组合。
[0030] 在另一优选例中，所述第一活性成分选自下组：苯乙基异硫氰酸酯、烯丙基异硫 氰酸酯、苯甲基异硫氰酸酯、苯基异硫氰酸酯、L-苯基异硫氰酸乙酯、环己基异硫氰酸脂、 4-甲氧基苄基异硫氰酸酯、异硫氰酸4-氯苄酯、苯丙基异硫氰酸酯、4-苯丁基异硫氰酸酯、 6_苯己基异硫氰酸酯、三苯甲基异硫氰酸酯、苯乙基异硫氰酸酯-N-乙酰半胱氨酸加合物、 莱菔硫烷或其组合。
[0031] 在另一优选例中，所述第一活性成分化合物来自：动植物体、化学合成或半化学合 成。
[0032] 在另一优选例中，所述第二活性成分选自下组中的一种或多种：烷化剂类抗癌药 物、破坏DNA的金属化合物抗癌药物、DNA嵌入剂或破坏DNA类抗生素抗癌药物、抑制拓扑 异构酶使DNA不能修复类抗癌药物、抑制DNA多聚酶类抗癌药物、作用微管蛋白抑制有丝分 裂抗癌药物。
[0033] 在另一优选例中，所述烷化剂类抗癌药物包括：苯达莫司汀、环磷酰胺、洛莫司汀、 达卡巴嗪、替莫唑胺、塞替派、卡莫司汀、链脲霉素、丁氧哌烷、白消安。
[0034] 在另一优选例中，所述破坏DNA的金属化合物抗癌药物包括：顺钼、卡钼、奥沙利 钼、草酸钼、席夫碱金属配合物、有机锡金属配合物。
[0035] 在另一优选例中，所述DNA嵌入剂或破坏DNA类抗生素抗癌药物包括：博来霉素、 阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、米托蒽醌、阿克拉霉素、放线菌素 D、丝裂霉素。
[0036] 在另一优选例中，所述抑制拓扑异构酶使DNA不能修复类抗癌药物包括：拓扑替 康、依立替康、羟基喜树碱。
[0037] 在另一优选例中，所述抑制DNA多聚酶类抗癌药物包括：阿糖胞苷、氟达拉滨、吉 西他滨。
[0038] 在另一优选例中，所述作用微管蛋白抑制有丝分裂抗癌药物包括：卡巴他赛、多西 他赛（也称