一类含硒或碲的热致水凝胶及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明属医用高分子材料技术领域，具体涉及一类含硒或碲的热致水凝胶及其制 备方法与应用。
【背景技术】
[0002] 生物医用高分子材料具有良好的生物相容性和易调节的生物可降解性等诸多优 点，是生物医用材料的一个重要研究方向，尤其在药物缓释、组织工程等领域具有广阔的应 用前景。其中，基于两亲性嵌段共聚物的可注射性水凝胶因其易合成、灭菌简易以及可微创 注射等优点而受到广泛关注。
[0003] 人体健康与微量元素的关系是当今的研究热点。硒作为人体必备微量元素之一， 具有独特的氧化还原性，尤其是抗氧化性，使得硒化合物在体内可以清除过量的自由基。硒 外层的孤对电子还使其能够与多种金属离子形成稳定的配合物。这些独特的性质使得含硒 高分子在药物缓释载体、半导体材料、刺激响应材料等领域都具有潜在应用价值。
[0004] 癌症是目前人类威胁生命健康的最大疾病。目前临床上，手术加化疗仍然是治疗 癌症的主要手段。传统的化疗药物给药方式往往具有严重的毒副作用，且实际达到肿瘤部 位的有效浓度偏低。药物在肿瘤部位富集，进而增强化疗效果是当下研究的热点。其中，月中 瘤局部给药可以使药物通过EPR效应被动靶向到肿瘤部位，使得肿瘤局部保持高浓度，从 而提高治疗效果，降低全身毒性。
[0005] 含铂类药物，如顺铂、卡铂、奥沙利铂、赛特铂、吡铂、奈达铂以及其他含有单个或 多个铂原子的顺铂类抗癌药是临床常用的抗癌药物，具有抗癌谱广、作用强、与多种抗肿瘤 药有协同作用、且无交叉耐药等特点。其主要抗癌机制是通过与DNA双螺旋上鸟嘌呤的N7 原子相结合，阻止DNA双链的解螺旋和分离，从而抑制细胞分裂，最终导致细胞凋亡。此类 铂类抗癌药对睾丸癌、卵巢癌有很好的疗效，也常用于治疗支气管癌、头颈部癌、胃癌、宫颈 癌、骨肉瘤以及膀胱癌等。
[0006] 然而，顺铂类药物在人体内易与血浆蛋白质结合，尤其易受含巯基蛋白质（如人血 清蛋白）的攻击，从而失去抗癌活性。这不仅使药物体内利用率降低，药效下降，还导致某些 严重的副作用，包括恶心呕吐等消化道反应、肾毒性、耳毒性、神经毒性以及偶见骨髓抑制 等等。尽管近年来人们开发了多种新型含铂抗癌药物以提高抗肿瘤效率，但此类药物均为 小分子，药物半衰期较短，仍需反复持续给药且不良反应明显。
[0007] 药物植入剂是一种重要的药物缓/控释系统。它能够控制药物在体内局部持续 缓慢释放，维持药物在特定位点的局部浓度，增加药物的生物利用度，并减少全身的毒副作 用。
[0008] 本发明针对硒和碲元素以及铂类药物的如上特点，将含硒或含碲小分子与两亲性 嵌段共聚物通过化学键合的方法得到含硒或含碲的嵌段共聚物。所制备的含硒或含碲嵌段 共聚物具备恰当的两亲性时，其水溶液中可自发形成胶束，随温度升高胶束聚集成网络结 构，形成可注射的物理水凝胶。在上述含硒或碲聚合物水溶液体系中加入铂类药物，经过搅 拌，硒或碲原子能够与铂原子发生配位，并且该配位作用不会对体系的热致凝胶化性质产 生明显影响。同时，该配位体系可以显著延长药物释放的周期；若体系中存在更强的铂类药 物配体时，则可以与含硒或含碲材料形成竞争配位。该配位凝胶制剂在常温下依然为流动 性良好的溶液，可注射与瘤内、瘤周或术后瘤腔，在体温下原位形成凝胶后，其中铂类药物 可通过竞争配位而缓慢释放，释放周期可达数日或数周，显著延长了给药周期，并提高局部 药物浓度，降低全身毒副作用。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于提出一种能够有效提高药物的生物利用度的含硒或含碲两亲 性嵌段共聚物的热致水凝胶及制备方法与应用。
[0010] 本发明提出的含硒或碲的热致水凝胶，是以含硒或含碲小分子与两亲性嵌段共聚 物化学键合得到的含硒或碲两亲性嵌段共聚物作为聚合物材料，以水为主体的分散介质作 为溶媒，由两者共同构成的含硒或碲的两亲性嵌段共聚物的水体系；该含硒或碲的两亲性 嵌段共聚物的水体系具备热致凝胶化的性质，当温度低于溶胶-凝胶相转变温度时，体系 为流动的溶液，具有良好的可注射性，当温度高于溶胶-凝胶相转变温度时，则能够自发转 变形成物理交联的水凝胶。
[0011] 本发明的含硒或碲的热致水凝胶的溶胶一凝胶转变温度介于4-37Γ之间。
[0012] 本发明的含硒或碲的热致水凝胶中，所述的两亲性嵌段共聚物是以聚乙二醇为亲 水嵌段、可降解的聚酯或聚氨基酸为疏水嵌段共同构成。
[0013] 本发明的两亲性嵌段共聚物中： (1) 亲水性的聚乙二醇的平均分子量为400至5000,含量为10-90 wt%，记为A聚合物 嵌段； (2) 疏水性的聚酯或聚氨基酸含量为90-10 wt%，记为B聚合物嵌段。
[0014] 本发明的两亲性嵌段共聚物中，聚酯嵌段选自选自聚DL-丙交酯、聚D-丙交酯、聚 L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚己内酯、聚烷基取代己内酯、聚δ-戊内酯、聚 1，4,8_三氧杂螺[4.6] - 9-十一烷酮、聚对二氧六环酮、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸 酯、聚醚酯中的任何一种，或者上述各类聚酯的任何形式的共聚物。
[0015] 本发明的两亲性嵌段共聚物中，聚氨基酸嵌段选自聚丙氨酸、聚苯丙氨酸、聚亮氨 酸、聚赖氨酸、聚谷氨酸、聚天冬氨酸中的任何一种，或者上述各类聚氨基酸的任何形式的 共聚物。
[0016] 本发明的两亲性嵌段共聚物选自ΑΒΑ或ΒΑΒ型的三嵌段共聚物、ΑΒ型的二嵌段共 聚物、A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物，以及A (ΒΑ) "或Β (ΑΒ) "嵌段构型的多嵌段共聚物，其 中/7为2至10的整数； 本发明的嵌段聚合物部分或全部末端可接有功能端基，端基是亲水的羟基、氨基、羧 基、咪唑基、醛基、氰基、硝基中的任何一种；或者是疏水的烷基、固醇、烷氧基、芳香基、芳杂 环基、酰胺酯基、卤素原子、三氯甲基、酯基、巯基中的任何一种。
[0017] 本发明的嵌段聚合物是上述任意一种嵌段共聚物，也可以是上述两种或两种以上 嵌段共聚物的混合物。
[0018] 本发明的含硒或碲的热致水凝胶中，所述含硒或含碲小分子中含有羟基、羧基、醛 基、巯基、氨基功能性反应基团中的一种或数种。
[0019] 本发明的含硒或碲的热致水凝胶中，所述的含硒或含碲的两亲性嵌段共聚物由含 硒或含碲小分子的功能基团与两亲性嵌段共聚物的端基或侧基通过共价键相连得到。
[0020] 本发明的含硒或碲的热致水凝胶中，将含硒或碲小分子记作F，两亲性嵌段共聚物 记作P，含硒或碲的两亲性嵌段共聚物可以是以下各种结构形式： (1) 以含硒或碲小分子为偶联剂，两端为嵌段共聚物，即P-F-P型； (2) 嵌段共聚物两端各接一个含硒或碲小分子，即F-P-F型； (3) 嵌段共聚物一端接一个含硒或碲小分子，即P-F型； (4) 多个嵌段共聚物通过含硒或碲小分子进行扩链，即P-(F-P)nS F-(P-F) n型； (5) 嵌段共聚物上接枝含硒或碲小分子，即P-g-F型。
[0021] 本发明的含硒或碲的热致水凝胶中，所述的溶媒为纯水、注射用水、生理盐水、缓 冲溶液、动植物或人体的体液、组织培养液、细胞培养液，或者为其它水溶液和不以有机溶 剂为主体的介质。
[0022] 本发明的含硒或碲的热致水凝胶中，所述的含硒或含碲的嵌段共聚物在热致水凝 胶中的重量百分含量为3-45%。
[0023] 本发明的含硒或碲的热致水凝胶中，所述热致水凝胶的pH介于2. 5-8. 0之间。
[0024] 本发明的含硒或碲的热致水凝胶中，所述热致水凝胶中可加入调节剂，其在水体 系中的重量百分含量介于〇. 01-15% ;调节剂选自糖、盐、羧甲基纤维素钠、（碘）甘油、二甲 硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性剂、吐温20、吐温40、吐温80、木糖醇、低聚 糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、胶原蛋白、明胶、蛋白胶、透明质酸、聚乙二醇中的一种，或其中 几种的组合。
[0025] 本发明所述的含硒或碲的热致水凝胶的制备方法，在低温下用溶媒配制含硒或含 碲的两亲性嵌段共聚物水溶液；溶解混匀后在_20°C或以下储存备用；使用前复溶、体内注 射。
[0026] 以上所述低温指低于聚合物体系的溶胶一凝胶转变温度；所制备的含硒热致凝胶 缓释注射剂在温度高于溶胶一凝胶转变温度时热可逆形成水凝胶。
[0027] 本发明的含硒或碲的热致水凝胶中，所述的含硒或碲的热致水凝胶能够与铂类药 物发生配位作用，得到铂类药物的长效凝胶缓释注射剂，其中铂类药物包括但不限于下述 结构式所示：
[0028] 本发明的凝胶材料对铂类药物具有显著的缓释作用，缓释周期可维持数日或数 周。
[0029] 上述方法中，所制备的含硒或碲热致凝胶缓释注射剂在温度高于溶胶一凝胶转变 温度时热可逆形成水凝胶。
[0030] 上述方法中，凝胶缓释注射剂的药物组合物制备方法为向已配置的热致水凝胶溶 液中加入含铂药物，以一定速率搅拌配位，溶解均匀后即得到凝胶注射剂，在-20°C或以下 储存备用；使用前复溶、体内注射。
[0031] 上述方法中，可以在凝胶缓释注射剂中进一步负载其他类型的药物。
[0032] 上述方法中，也可以在凝胶缓释注射剂中进一步混合其他类型的聚合物、甚至非 聚合物成分，以促进物理凝胶的出现或者调节在溶液中的溶胶一凝胶转变温度、材料的降 解速率等参量。
[0033] 本发明的凝胶缓释注射剂经皮下、腔内、腹腔、胸腔、椎管内、瘤内、瘤周、动脉、淋 巴结及骨髓内注射。
[0034] 本发明的凝胶缓释注射剂可以用于治疗脑肿瘤、肝癌、口腔癌、胆囊癌、皮肤癌、血 管瘤、骨癌、淋巴癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宫内 膜癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、睾丸癌、头颈部癌等原发或继发的肿瘤。 [0035] 本发明优点在于： 本发明提出的含硒或碲的热致水凝胶以化学键合方式将含硒或碲小分子共价连接在 嵌段共聚物中，所合成的聚合物水溶液具有可逆的热致凝胶化性质，在常温或低于常温时 呈溶液状态，具有良好的流动性，而在体温下可以