一种长效醋酸亮丙瑞林微球及其制备方法

文档序号:9532483阅读:2335来源:国知局
一种长效醋酸亮丙瑞林微球及其制备方法
【技术领域】:
[0001] 本发明涉及一种化学药微球制剂及其制备方法,特别涉及长效醋酸亮丙瑞林微球 及其制备方法。
【背景技术】:
[0002] 醋酸亮丙瑞林(Leuprorelin Acetate)是强效促性腺激素释放激素激动剂 (GnRHa),可刺激垂体分泌促性腺激素,诱发生殖器官生成类固醇。临床上用于子宫内膜异 位症、子宫肌瘤,中枢性性早熟,前列腺癌。注射用醋酸亮丙瑞林微球,是将醋酸亮丙瑞林使 用高分子物质包埋制成微球,使微球中的醋酸亮丙瑞林缓慢释放,从而达到治疗作用,尤其 适用于终生用药的患者,如前列腺癌患者。由于微球制剂制备工艺具有高技术含量特点,微 球所用的包埋材料PLGA型号种类多,国内对微球的研究尚处于起步阶段。目前国内获得批 准生产的醋酸亮丙瑞林微球只有释放为一个月的产品,释放为三个月的长效醋酸亮丙瑞林 微球还没有国内相关单位研究。

【发明内容】

[0003] 本发明的目的在于提供一种长效醋酸亮丙瑞林微球及其制备方法。
[0004] 微球原料:
[0005] 醋酸亮丙瑞林 11. 25重量份
[0006] 乙交脂丙交脂共聚物80~350重量份
[0007] 甘露醇 1~5重量份
[0008] 明胶 1~2重量份;
[0009] 微球原料优选:
[0010] 醋酸亮丙瑞林 11. 25重量份
[0011] 乙交脂丙交脂共聚物85重量份
[0012] 甘露醇 4重量份
[0013] 明胶 1重量份;
[0014] 醋酸亮丙瑞林 11. 25重量份
[0015] 乙交脂丙交脂共聚物300重量份
[0016] 甘露醇 2重量份
[0017] 明胶 1.5重量份;
[0018] 醋酸亮丙瑞林 11. 25重量份
[0019] 乙交脂丙交脂共聚物215重量份
[0020] 甘露醇 3重量份
[0021] 明胶 1.5重量份。
[0022] 本发明微球制备方法:
[0023] (1)配液
[0024] 称取处方量的明胶,加入约50~60°C水,制成浓度13-16%明胶水溶液,称取配方 量的醋酸亮丙瑞林溶解于明胶水溶液中,制成质量浓度为16. 7%~25. 0%的亮丙瑞林明 胶溶液,备用;
[0025] 称取配方量的乙交脂丙交脂共聚物,溶于二氯甲烷配制成质量浓度为18~25% 的溶液,备用;
[0026] 称取配方量的甘露醇,加水溶解,制成质量浓度为5. 0%的甘露醇溶液备用;
[0027] 称取聚乙稀醇,加水,于80°C~90°C配制浓度为0. 5%~1. 5%的水溶液,备用;
[0028] (2)乳化:将上述乙交脂丙交脂共聚物溶液加入至所述醋酸亮丙瑞林溶液中,振 荡乳化,制备成W1/0相产物,并于12~18°C水浴冷却;
[0029] (3)均质:将所述W1/0相产物注射入所述聚乙烯醇溶液中均质处理,制成合适粒 度范围的微球;
[0030] (4)溶剂蒸发:将均质后的药液中含有的二氯甲烷去除;
[0031] (5)微球收集:将去除二氯甲烷后的药液进行冷冻离心,并抽滤弃去溶液,即得所 述微球。
[0032] (6)冻干:对收集的所述微球进行冷冻干燥的步骤。
[0033] 本发明所述原料乙交脂丙交脂共聚物(PLGA)的分子量为20000~100000,粘度: 0. 2~0. 8 ;优选分子量为分子量为40000~80000。本发明所述步骤(1)的配液浓度优选: [0034] 称取明胶,溶于热水中,称取配方量的醋酸亮丙瑞林溶解于明胶水溶液中,制成质 量浓度为18%,20%,21 %或24%的溶液,备用;
[0035] 称取配方量的乙交脂丙交脂共聚物,溶于二氯甲烷配制成质量浓度为21 %,24%, 27 %或29 %的溶液,备用;
[0036] 称取配方量的甘露醇,加水溶解,制成质量浓度为8%或9%的甘露醇溶液备用;
[0037] 称取聚乙烯醇加水,于80°C~90°C配制浓度为0. 8%或1 %的水溶液,备用。
[0038] 本发明所述步骤(2)乳化过程中的水浴冷却温度优选13°C,15°C或17°C。
[0039] 本发明所述冷冻干燥的步骤可以是:
[0040] a、将搁板预冻至-30°c后,产品进箱;并继续保持板温-30°c至产品完全冻结;
[0041] b、控制板温以0. 5~2°C /小时的升温速度升温至-20°C,当达到-20°C后开始抽 真空,进行冷冻干燥,冻干时间约24~48小时。
[0042] 本发明所述步骤(4)的蒸发条件优选:
[0043] 当均质,不升温半小时,然后升温到25度,保持4小时,再升温到33度,保持2小 时。
[0044] 本发明微球及其制备工艺在释放度及收率方面均优于现有技术,通过成千上万次 实验,对各种型号PLGA的释放模式,各种工艺生产的微球进行研究,选择了合适的PLGA以 及独特的生产工艺参数,研制出了释放时间长达三个月醋酸亮丙瑞林微球。下述实验例和 实施例用于进一步说明但不限于本发明。
[0045] 本发明研究所用释放度实验的检测方法如下:
[0046] 以磷酸二氢钠-苯扎氯铵-水(4. 6 : 0. 1 : 1000)混合溶液(用lmol/L的氢氧 化钠调节pH至7. 1±0. 1)为溶剂。取本品30mg,精密称定,置50ml具塞试管中,加入溶剂 30ml,置于37°C (± 1 °C )恒温箱中,在1天,4天,7天,14天,21天,30天,40天,50天,60 天,70天,80天,90天,分别用注射器取出2. 5ml,用0. 45 μ滤膜过滤,初滤液0. 2ml加回原 试管,精密称取续滤液2g(±0. 02g)置于进样瓶中,加流动相2ml制成供试品溶液,余液加 回原试管并即时补充2ml溶剂,按含量测定项下方法测定。本品在4小时、72小时、28天的 累积释放量分别为< 30 %、45 ± 10 %、100 ± 10 %,均应符合规定。
[0048] 实验例1 :8个样品90天释放研究
[0049] 本方法采用实施例1的制备方法分别制备8个样品,分别选择不同的PLGA型号, 将微球进行载药量及体外释放度测定。PLGA是影响释放度的关健因素,长效释放需要较大 的分子量及粘度才能达到较好的效果,本实验主要考察不同PLGA对释放度的影响。其分子 量为20000~100000,特性黏度:20~80g/ml。
[0050] 表1 :不同型号PLGA实验设计
[0052] 表2 :各样品各时间点释放度
[0053]
[0054] 结论:
[0055] 1、PLGA型号为8515 5A,DL 1A,DL 4A,DL 5A所做的微球释放度可达到释放三个 月要求,PLGA 75254A没在达到要求,尤其以100DL 4A, 5A较好,分子量为40000~80000。
[0056] 实验例2考察原料与辅料配比对收率的影响
[0057] 本实验用实施例1的方法制备4组样品,每组样品不同之处仅在于分别设置原料 与辅料PLGA的不同比例(见下表3),本实验主要考察原料与辅料PLGA的比例变化。
[0058] 表3实验结果:
[0060] 总结:当配比为11. 25 :85时,收率是最佳,制备的微球均可释放到三个月,符合要 求。
[0061] 实验例3 :考察PLGA浓度对释放度影响
[0062] 本实验用实施例1的方法制备3组样品,每组样品不同之处仅在于分别设置PLGA 的不同浓度,本实验主要考察PLGA的浓度对微球收率的影响。(见表4)
[0063] 表4 :实验结果
[0064]
[0065] 总结:
[0066] 1、PLGA的浓度对微球收率有一定影响,其中浓度约为20%为最佳,25%浓度粘度 过大,影响收率,15%浓度过稀,影响收率,制备的微球粒度稍小,释放稍快。
[0067] 实验例4 :均质温度对微球的影响
[0068] 本实验用实施例1的方法制备3组样品,每组样品不同之处仅在于分别设置不同 的均质温度,本实验主要考察均质温度对微球的影响。(见表5)
[0069] 表5 :实验结果
[0072] 总结:
[0073] 1、均质温度约15°C时,收率最佳。
[0074] 2、温度约5°C,由于乳液凝结,严重影响微球收率。
[0075] 3、温度约25°C时,由于部分溶剂挥发,影响收率。
[0076] 实验例5 :均质速度对微球释放度影响
[0077] 本实验用实施例1的方法制备3组样品,每组样品不同之处仅在于分别设置不同 的均质速度,本实验主要考察均质速度对微球的影响。(见表6)
[0078] 表6 :实验结果
[0080] 总结
[0081] 1、均质速度约为lOmL/minl最佳,形成的微球粒度大小比较合适,收率较高,释放 度也比较好。
[0082] 2、均质速度为5mL/minl时,均质时间长,微球粒度偏小,释放较快。
[0083] 3、均质速度为15mL/minl时,形成的微球粒度较大,释放较慢。
[0084] 实验例6 :溶剂蒸发温度、时间对微球的影响
[0085] 本实验用实施例1的方法制备3组样品,每组样品不同之处仅在于分别设置不同 的蒸发温度和时间,本实验主要蒸发温度和时间对微球的影响。(见表7)
[0086] 3个样品设计如下:
[0087] ①不升温半小时,然后升温到25度,保持4小时,再升温到33度,保持2小时。
[0088] ②不升温半小时,升温到20度,保持4小时,再升温到28度,保持2小时。
[0089] ③不升温半小时,升温到30度,保持4小时,再升温到40度,保持2小时。
[0090] 表7 :实验结果
[0092] 总结:
[0093] 1、当均质,不升温半小时,然后升温到25度,保持4小时,再升温到33度,保持2 小时。制备的微球二氯甲烷残留较低,符合国家要求,释放度也较好。
[0094] 2、当均质,升温到20度,保持4小时,再升温到28度,保持2小时。制备的微球 二氯甲烷残留较高,不符合国家要求。
[0095] 3、当均质,升温到30度,保持4小时,再升温到40度,保持2小时。制备的微球 二氯甲烷残留为零,但由于温度较高接近PLGA的玻璃化温度,因此对微球破坏很大,影响 微球的收率及释放度。
[0096] 实施例1 :
[0097] 醋酸亮丙瑞林 11.25g
[0098] 乙交脂丙交脂共聚物85g
[0099] 甘露醇 4g
[0100] 明胶 lg;
[0101] 制法:
[0102] (1)配液
[0103] 称取明胶,加入50~60°C水,制成浓度15%明胶水溶液,称取醋酸亮丙瑞林溶解 于明胶水溶液中,制成质量浓度为20%的醋酸亮丙瑞林溶液,备用;
[0104] 称取配方量的乙交脂丙交脂共聚物4A,溶于二氯甲烷配制成质量浓度为20%的 溶液,备用;
[0105] 称取配方量的甘露醇,加水溶解,制成质量浓度为5%的甘露醇溶液备用;
[0106] 称取聚乙烯醇加水,于80°C~90°C配制浓度为0. 8%的水溶液,备用;
[0107] (2)乳化:将上述乙交脂丙交脂共聚物溶液加入至所述醋酸亮丙瑞林溶液中,振 荡乳化,制备成Wl/Ο相产物,并于1(TC水浴冷却;
[0108] (3)均质:将所述W1/0相产物以5mL/min注射速度注射入所述聚乙烯醇溶液中均 质处理;
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