甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药物制剂领域技术，特别是甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球及 其制备方法。
【背景技术】
[0002] 目前，沙喹那韦是FDA批准上市的第一个治疗艾滋病（HIV)的蛋白酶抑制剂，对 HIV-1和HIV-2蛋白酶有强大的抑制作用，对急慢性感染细胞都有抗病毒活性。它具有低 毒，高效、高选择性的特点，是目前国内获准生产的九种抗艾滋病药物之一，销售情况良好， 与其它抗HIV药物配合使用，可以显著降低患者体内的病毒数量，亦可降低与艾滋病有关 的感染几率。但是沙喹那韦水在水中不溶，临床使用甲磺酸沙喹那韦（MSQU)制成口服剂 型，但通常情况下其生物利用度仅为4%，两大主要影响因素是：一、水溶性差，严重影响了 溶出及吸收；二、广泛的首过效应。
[0003] 三甲基壳聚糖（TMCS)是壳聚糖三甲基化季铵衍生物，具有与壳聚糖相似的优点， 如具有生物相容性和生物可降解性，对皮肤和黏膜无刺激，并且能促进药物在胃肠道吸收 的能力：能与小肠表皮细胞作用，能介导暂时开放细胞紧密连接，增强蛋白在黏膜表面的 吸收，促进细胞旁路转运。但是比壳聚糖更为优越的是，它不管在酸性还是在中性、碱性环 境中都携正电荷，具有良好的溶解性，因此在肠道中，也能够促进药物吸收；另外具有对肠 道黏膜的粘附性，能增加药物与肠道的接触时间。壳聚糖在肠道中不能溶解，则严重影响了 它的促吸收功能。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是为了解决上述现有技术的不足而提供一种甲磺酸沙喹那韦三甲 基壳聚糖微球及其制备方法，通过三甲基壳聚糖的包覆以提高甲磺酸沙喹那韦在胃肠道的 吸收能力，进而提高其生物利用度。
[0005] 为了实现上述目的，本发明所设计的甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球，包括甲 磺酸沙喹那韦和三甲基壳聚糖，其中甲磺酸沙喹那韦与载体材料的投料质量比为1:5-2: 5， 所述制得的甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球的粒径为2um-10um。
[0006] 为了促进药物在胃肠道的吸收，提高药物的生物利用度，所述三甲基壳聚糖的季 铵化程度为30%。其中三甲基壳聚糖是由实验室制备而得，以壳聚糖为原料，采用传统的 方法合成。当然根据文献也能合成更高季铵化程度的三甲基壳聚糖，但考虑到季铵化程度 越高，细胞的毒性越大；而季铵化程度太低，水溶性不佳，故采用季铵化30%的三甲基壳聚 糖。
[0007] 所述三甲基壳聚糖的分子量为lOOkDa或者600kDa。这是因为原料壳聚糖是市场 上（浙江金壳药业有限公司，属于华东地区最大的壳聚糖供应商）购得，最常用的分子量段 就是10万、60万、120万等这样的品种，所以制备出来的三甲基壳聚糖也是这样的分子量 段，而不是连续的。同时经过实验发现，分子量越大，药物越不容易包进去，120万的壳聚糖 包载的药物太少，不适合药用。
[0008] -种甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球的制备方法，具体包括以下步骤：
[0009] 步骤A、将三甲基壳聚糖溶于蒸馏水中，得到三甲基壳聚糖水溶液，其中三甲基壳 聚糖的浓度为5. 5mg/mL~Ilmg/mL ;
[0010] 步骤B、将甲磺酸沙喹那韦溶于蒸馏水中配成甲磺酸沙喹那韦饱和溶液，其饱和溶 液浓度为2. 2mg/mL ;
[0011] 步骤C、将上述甲磺酸沙喹那韦饱和溶液与三甲基壳聚糖水溶液进行混合；
[0012] 步骤D、将混合液用喷雾干燥法干燥，其中喷雾干燥器进口温度为120°C，进料速 度为3mL/min，空气流量为400L/h ;
[0013] 步骤E、收集干燥颗粒，即得甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球制剂。
[0014] 上述通过喷雾干燥法来制备药物微球，即直接将囊心物囊材的混合液分散成雾滴 并迅速蒸发形成微球，其中三甲基壳聚糖称为载体材料，微球形成称为包载药物，具有一次 成球、干燥时间短、易实现扩大生产等优点，尤其适于蛋白质等热敏性药物的微囊化。关于 这种微球的结构其实就是一种混合物，包载药物可分布于载体材料的表面或内部。
[0015] 本发明得到的甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球，其通过将甲磺酸沙喹那韦包载 于三甲基壳聚糖微球中，制备工艺简单，无其他辅料，且具有较高的药物含量；使用季铵化 程度为30%的三甲基壳聚糖为载体材料，促进药物在胃肠道的吸收，提高药物的生物利用 度。
[0016] 本发明制备的甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球在酸性介质（0. lmol/L HC1溶 液）中和近中性介质（pH = 7. 4PBS磷酸缓冲液）中均可持续释放，有利于药物在胃肠道的 吸收。
【附图说明】
[0017] 图1是不同实施例获得的甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球在0. lmol/L HC1溶 液中微球的溶出速率；
[0018] 图2是不同实施例获得的甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球在pH7. 4的PBS磷酸 缓冲液中微球的溶出速率。
【具体实施方式】
[0019] 下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。
[0020] 实施例1 :MSQU/TMCS60-1微球制备
[0021] 精确称取2. 2g三甲基壳聚糖（分子量600kDa) (TMCS60)溶于200mL蒸馏水中，搅 拌至完全溶解，配成llmg/ml的TMCS水溶液，待用。精确称取440mg甲磺酸沙喹那韦，投入 200mL蒸馏水中，稍加热使溶解，配制成浓度为2. 2mg/mL的饱和溶液。将上述配制的200mL TMCS水溶液和200mL甲磺酸沙喹那韦饱和溶液混合，用喷雾干燥法干燥，选择喷雾干燥器 的进口温度为120°C，进料速度为3mL/min，空气流量为400L/h。收集干燥颗粒，即得甲磺酸 沙喹那韦三甲基壳聚糖微球（MSQU/TMCS60-1微球）。
[0022] 实施例2 :MSQU/TMCS60-2微球制备
[0023] 精确称取1. lg三甲基壳聚糖（分子量600kDa) (TMCS60)溶于200mL蒸馏水中，搅 拌至完全溶解，配成5. 5mg/ml的TMCS水溶液，待用。精确称取440mg甲磺酸沙喹那韦，投入 200mL蒸馏水中，稍加热使溶解，配制成浓度为2. 2mg/mL的饱和溶液。将上述配制的200mL 的TMCS水溶液和200mL甲磺酸沙喹那韦饱和溶液混合，用喷雾干燥法干燥，选择喷雾干燥 器的进口温度为120°C，进料速度为3mL/min，空气流量为400L/h。收集干燥颗粒，即得甲 磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球（MSQU/TMCS60-2微球）。
[0024] 实施例3 :MSQU/TMCS10-1微球制备
[0025] 精确称取2. 2g三甲基壳聚糖（分子量lOOkDa) (TMCS10)溶于200mL蒸馏水中，搅 拌至完全溶解，配成llmg/ml的TMCS水溶液，待用。精确称取440mg甲磺酸沙喹那韦，投入 200mL蒸馏水中，稍加热使