丙酰胺类化合物的用图

文档序号:9532573阅读:1194来源:国知局
丙酰胺类化合物的用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域,具体而言,涉及一类丙酰胺类化合物作为PPARy蛋白 的激动剂在制备治疗与PPARy蛋白转录激活相关的疾病的药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 过氧物酶体增殖子激活受体(PPAR)属核激素受体超家族成员,是调节脂肪细胞 分化和能量代谢的关键性转录因子。PPARy是人类PPARs三种异构形式中的一种。PPARy 主要包括两个功能区域,即和DNA特异性结合的DNA结合区(DBD)和依赖于配体结合的转 录激活区(LBD);更为细致的可以分为6个功能结构域,构成了六作、(:、04作四个区,其中 A/B区为不依赖配体的转录激活区;C区为DNA结合区;D区为辅助因子结合区;E/F结构 区包含两个重要区域,一个是E区即配体结合区或,在二聚体形成及核定位中起重要作用, 另一个是F区即依赖配体的转录激活区或,在PPARy辅助因子的利用中起关键作用。在 1999年由洛桑大学动物生物研究所发表的(Endocrine Reviews 20(5) :649 - 688,过氧化 物酶体增殖激活受体一一代谢的核控制)中指出:通常情况下,如附图1所示:在细胞内 PPARy 与共抑制物 NCoR(Nuclear Receptor CoRepressor)或 SMRT(Silencing Mediator of Retinoid and Thyroid Receptors)结合,其活性被抑制而不能起作用。在起作用时, PPARy首先与另一核受体9-顺式-视黄酸受体(RXR) [NR2B]形成异源二聚体,然后PPARy 的配体与此复合物结合使得共抑制物脱离,之后与共激活物CBP(CREB Binding Protein) 或 SRC - 1 (Steroid Receptor Coactivator 1)结合,接着再与 DNA 上的 PPAR 反应元件 (PPRE, PPAR Responsive Element)结合,启动下游基因转录。
[0003] 目前PPARy已经作为一个重要的药物筛选靶标用于治疗糖尿病、肥胖症、炎症、 血脂紊乱、高血压和癌症等(M.J.Reginato,S.T. Bailey, S.L. Krakow, et al.J Biol Chem 1998, 273:32679-32684.)。PPARγ蛋白的激活对于II型糖尿病、肥胖症、高血脂症、炎症、 坏脂血、高血压和癌症等疾病有治疗作用(马晶晶,章涛.PPARy功能与疾病关系研究进展 [J].中国药理学通报.2012, 05.)。据国际糖尿病联盟(IDF)统计,20世纪90年代全球糖 尿病患者约为1亿人。然而,到2007年,该数字已经迅速增长到2. 146亿人,预计到2025 年,全球将有3. 18亿人受到糖尿病的困扰。因此以PPARy蛋白为靶点开发新型的治疗II 型糖尿病等代谢类疾病的药物将具有很好的市场前景。
[0004] PPAR γ存在多种配体和激动剂,可分为天然型配体和合成型配体两大类。目前 识别的PPARy天然配体大都来自于花生四烯酸的衍生物,包括白细胞三烯和前列腺素 (Prostaglandins,PGs)。在众多PPARy合成型配体激动剂中,新型抗糖尿病药噻唑烧二酮 类(thiazolidinediones,TZDs)与PPARy具有很高的亲和力,该类药物包括匹格列酮、环 格列酮、曲格列酮、罗格列酮等。
[0005] 噻唑烷二酮类是20世纪90年代上市的新型抗糖尿病药物,其中曲格列酮因严 重肝毒性已经退出市场。TZDs的不良反应有增加体重,水肿和水潴留,诱发和加重心功 能不全及肺水肿(王振基,申竹芳.噻唑烷二酮类不良反应研究进展[J].中国新药杂 志.2005, 14.),长期服用对患者的健康有很大的影响。因此,亟需开发出新型低副作用的 PPARy蛋白激动剂用于治疗II型糖尿病等各种与PPARy蛋白转录激活相关的疾病。

【发明内容】

[0006] 为了解决现有技术中存在的问题,本发明提供了一类具有结构通式(1)的丙酰胺 类化合物。本发明提供了具有结构通式(1)的丙酰胺类化合物作为PPARy蛋白激动剂在 制备治疗与PPARy蛋白转录激活相关的疾病的药物中的应用,结构通式(1)如下所示:
[0008] 其中,R1选自氢、乙酰基、甲基、乙基、苯基、苄基、苯乙基、苯甲酰基;R2选自氢、 烷基、苄基、苯乙基、4-羟基苯乙基、4-甲氧基苯乙基、4-乙氧基苯乙基、3, 4-甲氧基 苯乙基、4-乙酯基苯乙基、呋喃-2-甲基、吡啶甲基、嘧啶甲基或2-(噻吩-2)-乙基;R3选 自氢、烷基、苄基、苯乙基、4-羟基苯乙基、4-甲氧基苯乙基、4-乙氧基苯乙基、3, 4-甲 氧基苯乙基、4-乙酯基苯乙基、呋喃-2-甲基、吡啶甲基、嘧啶甲基或2-(噻吩-2)-乙基。
[0009] 上述结构通式(1)的丙烯酰胺类化合物选自以下化合物:
[0010]

[0012] 在上述应用中,治疗与PPARy蛋白转录激活相关的疾病的药物包含具有结构通 式(1)的丙酰胺类化合物或其药学上可接受的盐或酯,或具有结构通式(1)的丙酰胺类化 合物的组合。
[0013] 在上述应用中,所述丙酰胺类化合物对PPARy蛋白有转录激活作用,可以作为 PPARy蛋白的激动剂。
[0014] 在上述应用中,治疗与PPARy蛋白转录激活相关的疾病的药物可以制备成片剂、 胶囊、乳液、注射液或其他药学上可接受的制剂。
[0015] 在上述应用中,治疗与PPARy蛋白转录激活相关的疾病的药物包含上述列举的 具体丙酰胺类化合物或其药学上可接受的盐或酯,或上述列举的具体丙酰胺类化合物的组 合。
[0016] 在上述应用中,治疗与PPARy蛋白转录激活相关的疾病的药物可以制备成片剂、 胶囊、乳液、注射液或其他药学上可接受的制剂。
[0017] 在上述应用中,其中,上述与PPARy蛋白转录激活相关的疾病为II型糖尿病、肥 胖症、尚血脂症、炎症、血脂素乱、尚血压和癌症中的一种或多种。
【附图说明】
[0018] 图1示出了人类PPARy作用机制流程图。
[0019] 图2示出了 pBIND载体图谱。
[0020] 图3示出了 pG5载体图谱。
[0021] 图4示出了基于哺乳动物细胞单杂交技术的高通量药物筛选模型技术流程。
[0022] 图5示出了 MTT筛选匹格列酮无损伤最大浓度结果。
[0023] 图6示出了筛选匹格列酮激活报告基因表达效率最高时药物浓度。
[0024] 图7示出了 PPARy-LBD蛋白质谱结果。
[0025] 图8A示出了 PPARy -LBD与化合物1401的质谱图。
[0026] 图8B示出了 PPAR γ -LBD与化合物1402的质谱图。
[0027] 图8C示出了 PPARy -LBD与化合物1404的质谱图。
[0028] 图8D示出了 PPARy-LBD与化合物1413的质谱图。
[0029] 图8E示出了 PPARy -LBD与化合物1609的质谱图。
[0030] 图8F示出了 PPARy -LBD与化合物1635的质谱图。
[0031] 图8G示出了 PPARy-LBD与化合物1636的质谱图。
[0032] 图8H示出了 PPARy -LBD与化合物1640的质谱图。
[0033] 图81示出了 PPARy-LBD与化合物1701的质谱图。
【具体实施方式】
[0034] 下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。本发明使用的各种术语和短语 具有本领域技术人员公知的一般含义。
[0035] 本发明使用的试验材料及其来源包括:
[0036] 293T细胞由清华大学饶子和实验室提供;
[0037] !fepG2细胞购自北京金紫晶生物医药技术有限公司;
[0038] 匹格列酮(piogitazone) (ACT0S)为 sigma 公司产品;
[0039] 质粒大量提取试剂盒PureLink? HiPure Plasmid Filter Purification Kits,高 糖DMEM培养基,哺乳动物细胞转染试剂Lipofectamine? 2000Reagent及胎牛血清(Gibco)
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