含有萘甲酸衍生物、过氧化苯甲酰和成膜剂的组合物的制作方法
【专利说明】含有萘甲酸衍生物、过氧化苯甲酿和成膜剂的组合物
[0001] 本申请是2008年12月1日提交的题为"含有至少一种萘甲酸衍生物、过 氧化苯甲酰和至少一种成膜剂的组合物、它们的制备方法及其用途"、国家申请号为 200880118297. 4 (PCT/FR2008/052169)的发明专利申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及用于局部施用的组合物，这种组合物的制备方法以及它们作为美容或 药物产品的用途，所述组合物为特别地用于治疗痤疮。
【背景技术】
[0003] 痤疮是一种在富含皮脂腺的皮肤（脸、肩部区域、手臂和间擦部 (intertrigineuses)区域）发作的常见的多因素的病状。它是一种最常见的皮肤病。下面 5个发病机理因素在痤疮的形成中起决定性作用：
[0004] 1.遗传易感性；
[0005] 2.皮脂（皮脂溢）的过产生；
[0006] 3.男性激素；
[0007] 4.毛囊角质化紊乱（黑头粉刺生成（com6dogen6se));以及
[0008] 5.细菌定殖（colonisation)和发炎因素。
[0009] 存在多种痤疮形式，它们全部共同的因素为伤害毛囊皮脂腺。特别可以提及聚 合性痤疮（acn6 conglobata)，颈背的瘢痕瘤痤疮（acn6:ch0l〇'i_de)，药物性痤疮（acn6 m6dicamenteuse)，复发性栗粒状痤疮（acn6 miliaire r6cidivante)，坏死性痤疮（acn6 n6crotique)，新生儿痤疮（acn6 neonatorum)，经期前痤疮（acn6 pr6menstruelle)， 职业性痤疮（acn6 professionnelle)，酒渣鼻痤疮（acn6 rosac6e)，老年性痤疮（acn6 s6nile)，日晒痤疮（acn6 solaire)和寻常性痤疮（acn6 vulgaire)。
[0010] 寻常性痤疮，也称为多态性青少年痤疮（acn6 juv6nile polymorphe)是最为常见 的。这种痤疮包括四个阶段，但不一定经过所有的阶段：
[0011] -第1阶段对应着黑头粉刺性痤疮（acn6 com6donienne)，其特征是大量开放和/ 或封闭的黑头粉刺（com6dons)和细小囊肿（microkystes);
[0012] -第2阶段，或丘疹脓疱型痤疮（acn6 papulopustuleuse)，其严重程度从轻微到 中等。其特征是存在开放和/或封闭的黑头粉刺、小囊肿，还存在红色丘疹（papules)和脓 疱（pustules)。其主要出现在脸部并留下少许疤痕；
[0013] -第3阶段，或丘疹黑头粉刺型痤疮（acn6 papulocom6donienne)，其更为严重，并 延伸到背，胸和肩。其伴随有更大量的疤痕；
[0014] -第4阶段，或结节囊性痤疮（acn6 nodulokystique)，其伴随有大量症痕。其出 现结节和具有疼痛的和淡紫色的大体积脓疱。
[0015] 如上所述的不同痤疮形式的可用活性剂如抗脂溢性剂和抗感染剂，例如过氧化苯 甲酰（尤其是Pierre Fabre公司出售的产品Eclaran?)，用类视黄醇如维甲酸（尤其是 Galderma公司出售的产品Retacnyl? )或用异维甲酸（由Laboratoires Roche出售的 产品嚴0_社0_01^效11?_)，或用萘甲酸衍生物进行治疗。萘甲酸衍生物，特别如6-[3-(1-金刚 烷基）-4_甲氧基苯基]-2-萘甲酸（通常被称作阿达帕林（adapalfene) (Galderma公司出 售的产品Differine?))，被广泛地描述并已知为与维甲酸同样有效的治疗痤疮的活性成 分。
[0016] 几种局部治疗（抗生素、类视黄醇、过氧化物、锌）的组合还用于皮肤病学以便可 以增强活性成分的效果和减少它们的毒性（Cunliffe W. J.，J. Dermatol. Treat.，2000, 11 (suppl. 2)，S13-S14)。不同皮肤病学产品的多重施用对于患者可能是相当麻烦和要求技能 的。
[0017] 因此可理解的是，在稳定的组合物中寻求获得对所述皮肤病学状态的新的治疗效 果的益处，该组合物提供优良的美容性并其可以仅施用一次和对于患者来说轻松使用。
[0018] 在由本领域的技术人员提出的整套治疗中，没有促使将过氧化苯甲酰和类视黄醇 组合在同一组合物中。
[0019] 然而，这样的组合物的配制具有几个问题。
[0020] 首先，过氧化苯甲酰的效果与当它与皮肤接触时它的分解有关。因为，是在该分解 期间产生的自由基的氧化性质导致所期望效果。因此，为了保持过氧化苯甲酰的最优效果， 防止它在使用之前（即，在储存期间）的分解是重要的。
[0021] 然而，过氧化苯甲酰是不稳定的化学化合物，这使得它在最终产品中难于配制。
[0022] 过氧化苯甲酰的溶解性和稳定性已经由Chellquist等人在乙醇、丙二醇和 聚乙二醇400(PEG400)与水的不同混合物中进行了研究（Chellquist E.M.和Gorman ff. G. , Pharm. Res. , 1992, Vol. 9:1341-1346).
[0023] 而且该文件精确说明了过氧化苯甲酰的稳定性强烈地受到制剂的化学组成和贮 存温度的影响。过氧化苯甲酰是极其活性的并且在低温溶液中由于它的过氧键的不稳定性 而被降解。
[0024] 作者因此注意到溶液形式的过氧化苯甲酰在所研究的溶剂中根据溶剂类型和它 的浓度较快或较慢地被降解。
[0025] 在40°C过氧化苯甲酰在PEG 400中（0. 5mg/g)、在乙醇中和在丙二醇中的降解时 间分别地是1、4、29和53天。这样的降解使其不能制备用于销售的产品。
[0026] 另一个在制备同时包含过氧化苯甲酰和类视黄醇的组合物中要克服的困难是大 多数类视黄醇对自然氧化作用、可见光和紫外线是特别敏感的，过氧化苯甲酰是强氧化剂， 在同一制剂中的这些化合物的化学相容性从物理和化学角度提出了许多稳定性问题。
[0027] 对两种类视黄醇的稳定性的研究通过组合两种销售获得的产品来进行，其中一 种包含类视黄醇（维甲酸或者阿达帕林）和第二种基于过氧化苯甲酰（B.Martinetal等 人·，Br. J. Dermatol. (1998) 139，（suppl. 52)，8-11)。
[0028] 基于过氧化苯甲酰的制剂的存在引起对氧化作用敏感的类视黄醇非常快速的降 解：测量出在2小时内50%的维甲酸被降解，在24小时内95%被降解。在其中类视黄醇是 阿达帕林的组合物中，在24小时内没有测量到阿达帕林的降解。该研究证实过氧化苯甲酰 随着时间通过在最终产品中逐渐盐析出苯甲酸而被降解和降解对氧化作用敏感的类视黄 醇。
[0029] 然而，明显的是过氧化苯甲酰和类视黄醇的降解是不希望的，这是因为它有害于 包含它们的组合物的效果。
[0030] 既然通常已知的是过氧化苯甲酰的存在使这类组合物在化学上和物理上不稳定， 没有动机促使将这两种活性剂组合以获得稳定组合物。
[0031] 而且，本领域的技术人员不断地设法改善包含过氧化苯甲酰和萘甲酸衍生物的组 合物的效果和耐受性。用于改善效果的解决方案的一种是提高在组合物中存在的活性剂的 量或者提高治疗时间。这种改进通常导致所引起的刺激的提高。因此，需要生产可以进一 步改善活性成分的耐受性的组合物。
【发明内容】
[0032] 本发明提出解决的一个问题为获得稳定的并且比现有技术的那些更少刺激性的 组合物。这种组合物而且应该促进呈分散形式的活性成分的体表渗透。
[0033] 据知，申请人已经令人惊讶地证明已知用于向组合物提供成膜效果的成分也可以 改善两种刺激性活性成分（如抗痤疮活性成分，特别地过氧化苯甲酰和萘甲酸衍生物，如 阿达帕林）的组合的耐受性。
[0034] 因此，本发明的目的之一是提供特别有效的用于局部施用的组合物，其包含至少 一种萘甲酸衍生物和过氧化苯甲酰，而不具有将阻止受试者在或长或短时间使用它的明显 刺激性效果。
[0035] 本发明的第一个目的为用于局部施用的组合物，其在在生理学上可接受的介质中 包含至少一种萘甲酸衍生物和过氧化苯甲酰和至少一种成膜剂，所述萘甲酸衍生物在所述 组合物中为分散形式。
[0036] 因此，本发明的第一个目的是组合物，优选地为药物组合物，尤其用于局部施用， 其在生理学上可接受的介质中至少包含：
[0037] (i)萘甲酸衍生物，
[0038] (ii)过氧化苯甲酰，和
[0039] (iii)成膜剂，
[0040] 所述萘甲酸衍生物和所述过氧化苯甲酰在所述组合物中呈分散形式。
[0041] 根据本发明，对于"呈分散形式的活性剂"，理解为被悬浮在给定的载体中的固体 颗粒的活性成分。这样的颗粒尤其具有大于10 y m的尺寸。
[0042] 有利地，类视黄醇和过氧化苯甲酰的粒度分布使得至少在数量上80%的颗粒，优 选地在数量上至少90 %的颗粒具有低于25 μ m的直径和在数量上至少99 %的颗粒具有低 于100 μ m的直径。
[0043] 本发明的第二个目的为用于局部施用的组合物的制备方法，特征在于它包含以下 步骤：使包含至少一种萘甲酸衍生物和过氧化苯甲酰的在生理学上可接受的载体与至少一 种成膜剂混合，所述萘甲酸衍生物和过氧化苯甲酰在所述组合物中为分散形式。对于"在生 理学上可接受的载体"，理解为与皮肤、粘膜和/或表皮性组织相容的载体。
[0044] 最后，本发明的第三个目的是如上所述的组合物用于制备药物的用途，所述 药物用于治疗和/或预防与涉及细胞分化和增殖的角（质）化紊乱（d6sordre de la k6ratinisation)相关的皮肤学病症，尤其用于预防和/或治疗黑头粉刺性痤疮（acn6s com6doniennes)、寻常性痤疮、丘疹脓疱性痤疮（acn6s papulopustuleuse)、丘疹黑头粉 刺性痤疮（acnes papulocom6doniennes)、结节囊性痤疮、多态性痤疮、酒渣鼻痤疮（acnes rosac6es)、聚合性痤疮、老年性痤疮、或继发性痤疮如日晒痤疮以及药物性痤疮或职业性 座疮。
[0045] 当组合物在生理学上可接受的介质中包含至少一种萘甲酸衍生物和过氧化苯甲 酰和至少一种成膜剂时，所述萘甲酸衍生物和过氧化苯甲酰在所述组合物中为分散形式， 其显示出非常好的耐受性而不改变已渗入皮肤中的活性剂的量。
【具体实施方式】
[0046] 根据本发明的组合物包含过至少一种萘甲酸衍生物、氧化苯甲酰和至少一种成膜 剂。
[0047] 萘甲酸为下式的化合物：
[0049] 对于"萘甲酸衍生物"，理解为式（I)的化合物：
[0051] 其中R表示氢原子、羟基、具有1-4个碳原子的支化或非支化的烷基、具有1-10个 碳原子的烷氧基或取代或未取代的脂环族基团。
[0052] 对于"具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基"，理解为优选甲基、乙基、丙基和丁 基。
[0053] 对于"具有1-10个碳原子的烷氧基"，理解为优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧 基、己氧基和癸氧基。
[0054] 对于"脂环族基团"，理解为优选单环或多环基团，如1-甲基-环己基或1-金刚烷 基。
[0055] 在可包括在根据本发明的组合物中的萘甲酸衍生物中，有利地选择6-[3-(1-金 刚烷基）-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸（阿达帕林），6-[3-(1_金刚烷基）-4-羟基苯 基]-2-萘甲酸，6-[3-(1-金刚烷基）-4-癸氧基苯基]-2-萘甲酸和6-[3-(1_金刚烷 基）-4-己氧基苯基]-2-萘甲酸。
[0056] 前述的萘甲酸衍生物一般在本发明的组合物中是分散的形式存在。因此，不溶的 萘甲酸衍生物均匀地分布在本发明的组合物