一种头孢替唑钠药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种头孢替唑钠药物组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 头孢替唑钠 （Ceftezole Sodium，CAS 41136-22-5)，化学名：（6R，7R)-3-[(l，3， 4-噻二唑-2-基）硫代甲基]-8-氧代-7-[2- (1H-四唑-1-基）乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮 杂双环[4.2.0]辛-2-稀-2甲酸钠，是由日本藤泽制药（Fujisawa Pharmaceutical)开发 的第一代头孢类抗生素。头孢替唑钠对肺炎克雷伯杆菌、变形杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎 链球菌、化脓性链球菌等常见革兰氏阴性菌和/或革兰氏阳性菌具有抗菌活性，临床多用 于敏感菌感染引起的呼吸系统、泌尿系统等部位的疾病。
[0003] 市售的头孢替唑钠多为无菌粉针剂，且不含有药物辅料。头孢替唑钠稳定性相对 较差，在溶解时易出现浑浊，可以加温澄清后使用。有文献报道可以通过加入少量起稳定作 用的辅料可以提高头孢替唑钠稳定性及溶解速度，以解决头孢替唑钠无菌粉针剂稳定性及 复溶性不佳的技术问题，常用的辅料为药用无机或有机碱。
[0004] 中国专利CN102872021A公开了一种含头孢替唑钠的药物组合物，通过加入助溶 剂碳酸钠已解决稳定性及复溶性的技术问题，但是产品在溶解时有气泡产生，影响注射剂 的配制。
[0005] 中国专利CN102824309A公开了 一种注射用头孢替唑钠粉针，通过加入质量比 1%~2%的L-赖氨酸，以达到稳定作用，但由于原辅料用量比例悬殊，通常需要长时间混 合才能达到均匀混合状态，另外，所得混粉在后续运输、分装过程中也易出现因振荡使得 原、辅料重新分布而导致不均匀的现象，影响稳定效果。
[0006] 可以看出，制备得到均匀、稳定、复溶性好且粉体混合稳定性高的头孢替唑钠药物 组合物仍是现有技术没有解决的技术问题。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种头孢替唑钠药物组合物，该药 物组合物为无菌粉针，与现有技术相比具有稳定性高、复溶性好、混和均匀度高等优势，更 重要的是该药物组合物粉体混合稳定性高，即在振荡实验后依然可以保持较高的混合均匀 度。
[0008] 本发明的上述有益效果通过以下技术方案予以实现：
[0009] -种头孢替唑钠药物组合物，包括头孢替唑钠和稳定性辅料，所述头孢替唑钠与 稳定性辅料的质量比为1〇〇: 1~2,所述稳定性辅料为L-精氨酸、L-赖氨酸或二者以任意 比例混合所得的混合物，其特征在于，所述头孢替唑钠的粒径范围为186-267 μ m，所述稳定 性辅料的粒径（D90)为25-55 μ m。
[0010] 本发明所述头孢替唑钠优选中国专利CN104804018A报道的I晶型一水合物，即 X-射线粉末衍射谱图中在 2Θ 在 4.72°、12.6°、16.7°、18.6°、20.7°、23.3° 和 30.2° 处有衍射峰，具体的谱图如该中国专利中图1和本专利附图1所示。
[0011] 本发明所述头孢替唑钠优选含水量在2~4%之间，所述稳定性辅料优选含水量 在2%以下。
[0012] 粉针剂的制备中，常用的稳定性辅料可以为碳酸氢钠、碳酸钠、L-精氨酸、L-赖氨 酸等，由于碳酸氢钠和碳酸钠在溶解时会产生二氧化碳，易造成瓶内压过高，且溶解存在少 量放热，不适用于头孢替唑钠；而L-精氨酸、L-赖氨酸性质稳定，溶解迅速且稳定作用好， 在处方中使用较少量即可实现稳定效果，且在产品溶解过程中不产生气体，几无放热，因此 本发明选用L-精氨酸、L-赖氨酸或二者以任意比例混合所得的混合物为稳定性辅料。所 述头孢替唑钠与稳定性辅料的质量比为100 :1~2 ;优选的，所述头孢替唑钠与稳定性辅料 的质量比为100 :1. 5。
[0013] 采用粒径在特定范围内的头孢替唑钠和稳定性辅料是实现本发明有益效果的关 键。由于本发明所述稳定性辅料的用量很少，仅为有效成分头孢替唑钠质量百分数的1%~ 2 %，通常采用等量递加法混合，但采用等量递加法涉及多次混合，工序繁杂，本发明采用常 规的混合方法即可实现均匀混合。
[0014] -般情况下，技术人员认为各成分粒径相差过大不利于产品的均匀混合，现有技 术中的混合原理在于使两种待混物料的粒径接近，从而达到均匀混合的效果，然而这种方 法并不适合头孢替唑钠与稳定性辅料的混合。通过实验，发现当头孢替唑钠粒径范围与稳 定性辅料粒径（D90)的比值，即粒径比约为3~10时，两种粒子同样可以可达到均匀混合 的效果，尤其在粒径比约为5~8时，混合效果最佳。
[0015] 但仅仅混合均匀并不能满足需要，事实上药物组合物在储运分装过程中经常因为 粉体稳定性不佳，而在储运过程中因振荡行为使所得药物组合物发生分层，从而使产品均 匀度发生改变。进一步实验发现，采用前述粒径比例较大粒径的头孢替唑钠和稳定性辅料 尽管可以获得较好的混合效果，但是所得粉体的混合稳定性不理想，即在模拟储运分装过 程的振荡实验中会使粉体混合均匀性发生较大变化，从而使得稳定性辅料分布不均而影响 其稳定效果，另外大粒径药物组合物的溶解速率较慢，不利于临床使用；而粒径过小则使得 药物组合物流动性不好，易于发生聚集和粘附，不利于分装。通过实验出人意料的发现：当 头孢替唑钠粒径范围为186~267 μ m，稳定性辅料粒径（D90)为25~55 μ m时，两种粉体 可以均匀混合，且所得药物组合物具有较好的均匀度和较高的粉体稳定性，分装过程中装 量差异小，产品溶解速率快，溶液澄清度好；优选的，头孢替唑钠粒径为210~267 μ m，稳定 性辅料粒径（D90)为30~40 μ m。
[0016] 本发明的另一目的在于提供一种制备本发明所述头孢替唑钠药物组合物的方法， 该方法有利于在相对较短的时间内制备得到，适合大规模生产。
[0017] 所述方法包含如下制备步骤：
[0018] 1)将头孢替唑钠和稳定性辅料分别粉碎，预处理后得到所述粒径范围内的头孢替 唑钠和所述粒径（D90)的稳定性辅料；
[0019] 2)称取步骤1)所得的头孢替唑钠加入V型混合筒中，后称取处方量步骤1)所得 的稳定性辅料加入V型混合筒中，混合至均匀得到头孢替唑钠药物组合物。
[0020] 所述粒径范围的头孢替唑钠通过粉碎后使用不同孔径的筛筛分得到，具体为：将 产品用粉碎机粉碎后通过对应目数的大孔径筛，筛除大于粒径范围的颗粒；再将所得产品 置于对应目数的小孔径筛上筛除小于粒径范围的颗粒，即得对应粒径范围内的颗粒。所述 粒径对应不同目数的筛，如186 μ m对应80目筛，267 μ m对应65目筛，210 μ m对应75目筛。
[0021] 所述粒径（D90)的稳定性辅料采用气流粉碎机粉碎得到，通过控制粉碎时间、风 速等参数控制所得颗粒粒径（D90);如有需要，可以采用特定孔径的筛筛分后得到。
[0022] 所述头孢替唑钠药物组合物优选使用V型混合筒混合制备，通过剪切、对流或扩 散作用将两种颗粒移位，实现两种颗粒空间位置的均匀交错从而将两种颗粒混合均匀，其 加入顺序为先将头孢替唑钠加入V型混合筒中，加入稳定性辅料后混合至均匀。
[0023] 头孢替唑钠的加入方法不影响混合效果，具体的，可以分批加入V型混合筒中，也 可以一次性加入V型混合筒中。由于粉针剂为混合均匀后直接定量分装后既得到，故混合 后得到的组合物与分装后产品的均匀度具有较高一致性，均可以采用药典附录X E中含量 均匀度测试法进行混合均匀度测试。具体为：随机抽取10份相当于头孢替唑钠 lg的药物 组合物，测定其中头孢替唑钠的含量，并计算A+l. 8S的数值，当A+l. 8S〈15时混合均匀度视 为合格;A+l. 8S数值越小，混合均匀度越高。所得药物组合物采用振荡法测试抗分层能力， 具体方法为：称取l〇〇g所得组合物放入摇床中，以l〇〇rpm频率振荡24小时，采用前述相同 的方法随机抽取10份相当于头孢替唑钠 lg的组合物，测定其中头孢替唑钠的含量，按照前 述方法计算A+l. 8S的数值，A+l. 8S数值前后相差越小，则说明抗分层能力越强。
[0024] 所述头孢替唑钠药物组合物可以进行进一步分装，分装的规格包括但不限于： 0. 25g、0. 5g、lg，所述容器包括但不限于西林瓶，并经乳盖、检验合格、