一种原位制备v型结晶结构淀粉-布洛芬包合物的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种原位制备V型结晶结构的淀粉布洛芬包合物的方法，在醇碱法制备冷水可溶淀粉的过程中，加入布洛芬原料，原位制备淀粉与布洛芬V型结晶结构包合物，该包合物可以通过α -淀粉酶酶解淀粉实现对布洛芬的控制释放，并且减少布洛芬对胃肠道刺激的副作用，本发明属于制药技术研究领域。
【背景技术】
[0002]布洛芬(Ibuprofen)为非留体抗炎药(NonsteroidalAntiinflammatory Drugs，NSAIDs)，具有多种药效，如解热、镇痛、抗炎作用，用于解热镇痛、治疗风湿及类风湿性关节炎等。但是，在临床应用中发现，布洛芬的生物半衰期短，需要频繁给药，长期口服用药可导致胃肠道的副作用。为了提高其生物利用度和减少对胃肠道的刺激，许多国内外药剂学工作者相继研究了多种缓释制剂用于临床，主要包括不溶性骨架片剂、溶蚀性骨架片剂、多单元缓释丸装硬胶囊剂、缓释微丸、缓释微球、固体分散剂等剂型(陈彪，王建华，李樱，等.布洛芬缓释制剂的研究概况[J].药学实践杂志，2006，24 (2):65-69 ;徐璐，朱澄云，李三鸣.布洛芬固体分散体的制备[J].中国医院药学杂志，2012，32(1):22-26)。
[0003]近年来，通过将药物制成各种包合物来改善其理化性质，在药剂学的研究中极为普遍(王齐放，赵喆，刘洪卓，等.直链淀粉与水杨酸包合物的制备及影响因素考察[J].沈阳医科大学学报，2010，27 ￠):419-422)。与淀粉相比，β -环糊精价格较高，作为包合物主体的应用范围不广，在一定程度上限制了其工业化应用。然而原淀粉乳化性较差，不利于包埋客体(朱艳巧，田耀旗，徐学明，等.超声波协助处理制备淀粉-肉桂醛包合物研究[J].食品工业科技，2012，(2):232-235)。
[0004]乙醇碱法制备的冷水可溶淀粉属于物理变性淀粉。在碱性溶液中，淀粉-0H的质子被解离，淀粉分子带负电，淀粉颗粒之间相互排斥促进颗粒溶胀，随着斥力增强，最终导致双螺旋区的展开变成单螺旋，结晶结构被打破，同时淀粉颗粒周围由于乙醇的存在，抑制颗粒溶胀，保持颗粒的完整性。中和作用后，淀粉分子与乙醇形成了螺旋复合物(V型复合物)。乙醇被蒸发后，颗粒内形成空穴，使淀粉处于一种亚稳态，保证它具有极好的冷水溶解性。乙醇碱法是控制斥力和抑制力的平衡，使淀粉在保持颗粒形态的同时，达到最佳的溶胀状态，实现在糊化状态淀粉颗粒的完整性，性能更稳定。(宫慧慧.颗粒状冷水可溶性淀粉的醇解法制备及其特性研究[D].华南理工大学，2003);陈小欢，邬应龙，陈杭，等.酒精碱法制备颗粒状冷水可溶糯玉米淀粉的研究[J].粮油食品科技.2006，14 ￠):24-26)。在制备颗粒状冷水可溶性淀粉的同时，加入布洛芬可以进一步诱导淀粉单螺旋结构的形成，更利于制备淀粉-布洛芬包合物。因此，本发明提出采用原位制备淀粉-布洛芬包合物(布洛芬缓释制剂)的方法。
[0005]原位化学合成法具有分散效果好、结合作用强等特点，省去了繁琐的预处理工序，简化了制备工艺。本发明在乙醇碱法制备颗粒状冷水可溶性淀粉试验中，将布洛芬溶于稀释乙醇溶液中，淀粉在碱性环境中展开双螺旋结构，布洛芬进入螺旋腔内，中和干燥后最终直接得到冷水可溶淀粉包合布洛芬的缓释制剂。
【发明内容】
[0006]本发明以马铃薯淀粉为原料，采用醇碱法和原位制备法结合制V型结晶结构的淀粉-布洛芬包合物，并对其体外释药行为进行评价，旨在实现对布洛芬进行控制释放，提高其生物利用率和减少对胃肠道的刺激。
[0007]本发明的技术方案:一种原位制备V型结晶结构淀粉布洛芬包合物的方法，主要包括下述步骤:
[0008](1)准确称取一定量的布洛芬加入到相应稀释的乙醇溶液，搅拌使其完全溶解，然后加入一定量的马铃薯淀粉调成一定浓度淀粉乳，放入恒温搅拌器中保持一定温度，保持不断搅拌；
[0009](2)将一定量的3mol/L的NaOH以4mL/min的速度匀速滴加到淀粉乳中，滴加完毕，恒温搅拌30?60min使其充分反应；
[0010](3)反应完毕后将淀粉乳抽滤，滤饼用20倍于淀粉质量的60%乙醇溶液分散，用3% (V/V)的盐酸乙醇溶液调pH至7.0，继续抽滤，所得滤饼用95%乙醇洗涤3?5次，再用无水乙醇洗涤2?3次；
[0011](4)所得产物在80°C下干燥2h，将反应后的淀粉研磨，过100目筛，即得产品。
[0012]本发明的有益效果:
[0013](1)制备了一种新型的布洛芬包合物，可以通过淀粉的溶解度控制布洛芬的释放速率。这种布洛芬包合物可用于片剂、胶囊等固体制剂。
[0014](2)制备过程中除使用水与乙醇外，没有使用其他任何溶剂。这种原位制备的包合物剂没有有机溶剂残留。
[0015](3)同时进行冷水可溶淀粉和淀粉布洛芬包合物的制备，省去了繁琐的淀粉预处理工序，简化了制备工艺，产品得率高，成本低。
【附图说明】
[0016]图1布洛芬(Ibuprofen)的X-射线衍射图谱。
[0017]图2淀粉-布洛芬(颗粒状冷水可溶性淀粉与布洛芬的比例4:1)包合物的X-射线衍射图谱。a.淀粉溶解度24.4% ;b.淀粉溶解度40.5% ；c.淀粉溶解度60.6% ;d.淀粉溶解度88.0% ；e.淀粉溶解度100.0%。
[0018]图3颗粒状冷水可溶性淀粉及淀粉-布洛芬(颗粒状冷水可溶性淀粉与布洛芬的比例4: 1)包合物的红外光谱。A:a.冷水可溶淀粉(淀粉溶解度40.5%) ;b.淀粉-布洛芬包合物(40.5% ) ；B:a.冷水可溶淀粉(淀粉溶解度88.0% ) ；b.淀粉-布洛芬包合物(88.0% )
[0019]图4布洛芬、颗粒状冷水可溶淀粉及其物理混合物和包合物(颗粒状冷水可溶性淀粉与布洛芬的比例4: 1)的差示扫描量热分析图(向下为吸热峰)。A.布洛芬；B.冷水可溶淀粉(淀粉溶解度40.5% ) ;C.物理混合物(淀粉溶解度40.5% ) ;D.包合物(淀粉溶解度40.5% ) ;Ε.冷水可溶淀粉(淀粉溶解度88.0% ) ;F.物理混合物(淀粉溶解度88.0% ) ；D.包合物(淀粉溶解度88.0% )。
[0020]图5布洛芬、颗粒状冷水可溶淀粉及其包合物(颗粒状冷水可溶性淀粉与布洛芬的比例4: 1)的热重分析图。A.布洛芬；B.冷水可溶淀粉(淀粉溶解度40.5%) ;C.包合物(淀粉溶解度40.5% ) ；D.冷水可溶淀粉(淀粉溶解度88.0% ) ;Ε.包合物(淀粉溶解度 88.0% )0
[0021]图6淀粉-布洛芬(颗粒状冷水可溶性淀粉与布洛芬的比例4: 1)包合物的在模拟胃液中的释放曲线(包合物制备所用颗粒状冷水可溶性淀粉的溶解度分别为24.4%,40.5%、60.6%、88.0%和 100.0% )。
[0022]图7淀粉-布洛芬(颗粒状冷水可溶性淀粉与布洛芬的比例4: 1)包合物的在模拟肠液中的释放曲线(包合物制备所用颗粒状冷水可溶性淀粉的溶解度分别为24.4%,40.5%,60.6%,88.0%和 100.0% )。
【具体实施方式】
[0023]实施例1
[0024]a.准确称取一定量的布洛芬(布洛芬与淀粉的比例为1: 4)加入到稀释度为70%的乙醇溶液，搅拌使其完全溶解，然后加入一定量的马铃薯淀粉调成浓度为70g/L淀粉乳，放入恒温搅拌器中保持在45°C，保持不断搅拌；
[0025]b.将一定量的8mL 3mol/L的NaOH以4mL/min的速度匀速滴加到淀粉乳中，滴加完毕，恒温搅拌60min使其充分反应；
[0026]c.反应完毕后将淀粉乳抽滤，滤饼用20倍于淀粉质量的60%乙醇溶液分散，用3% (V/V)的盐酸乙醇溶液调pH至7.0，继续抽滤，所得滤饼用95%乙醇洗涤3次，再用无水乙醇洗涤1次；
[0027]d.以上所得产物在80°C下干燥2h，将反应后的淀粉研磨，过100目筛，即得产品。
[0028]原位制备布洛芬缓释制剂的得率为84.1 %，布洛芬含药量为24.4%。
[0029]实施例2
[0030]a.准确称取一定量的布洛芬(布洛芬与淀粉的比例为1: 4)加入到稀释度为50%的乙醇溶液，搅拌使其完全溶解，然后加入一定量的马铃薯淀粉调成浓度为80g/L淀粉乳，放入恒温搅拌器中保持在50°C，保持不断搅拌；
[0031]b.将一定量的8mL 3mol/L的NaOH以4mL/min的速度匀速滴加到淀粉乳中，滴加完毕，恒温搅拌40min使其充分反应；
[0032]c.反应完毕后将淀粉乳抽滤，滤饼用20倍于淀粉质量的60%乙醇溶液分散，用3% (V/V)的盐酸乙醇溶液调pH至7.0，继续抽滤，所得滤饼用95%乙醇洗涤3次，再用无水乙醇洗涤1次；
[0033]d.以上所得产物在80°C下干燥2h，将反应后的淀粉研磨，过100目筛，即得产品。
[0034]原位制备布洛芬缓释制剂的得率为89.4%，布洛芬含药量为40.5%。
[0035]实施例3
[0036]a.准确称取一定量的布洛芬(布洛芬与淀粉的比例为1: 4)加入到稀释度为50%的乙醇溶液，搅拌使其完全溶解，然后加入一定量的马铃薯淀粉调成浓度为70g/L淀粉乳，放入恒温搅拌器中保持在55°C，保持不断搅拌；
[0037]b.将12mL 3mol/L的NaOH以4mL/min的速度匀速滴加到淀粉乳中，滴加完毕，恒温搅拌30min使其充分反应；
[0038]c.反应完毕后将淀粉乳抽滤，滤饼用20倍于淀粉质量的60%乙醇溶液分散，用3% (V/V)的盐酸乙醇溶液调pH至7.0，继续抽滤，所得滤饼用95%乙醇洗涤3次，再用无水乙醇洗涤1次；
[0039]d.以上所得产物在80°C下干燥2h，将反应后的淀粉研磨，过100目筛，即得