面涉及能够测量目标分析物的浓度或者测量表 示流体中的分析物的存在或浓度的物质的浓度的电化学传感器的使用。传感器可以是持续 性设备，例如，皮下、经皮或血管内设备。设备可以能够分析多种（间歇或血液）样本。传 感器可采用侵入式、微创或无创检测技术，以便提供指示目标分析物的浓度的输出信号。通 常，传感器可检测诸如分析物或酶之间（在氧存在的条件下）的酶反应的产物或反应物，例 如，作为（体内或体外）分析物的测量值。传感器通常包括膜，例如围绕酶（分析物通过所 述酶迀移）的膜。产物随后可使用电化学方法测量。因此电极系统的输出可充当分析物的 测量值。
[0037] 传感器可以用于例如糖尿病患者的（血液）葡萄糖水平的皮下或经皮监测。它可 以用于可植入、电化学生物传感器，例如，研发用于糖尿病和其他威胁生命的疾病的治疗。 许多现有的传感器设计使用一些形式的固定酶以实现它们的生物特异性。本文公开的本发 明可适于多种不同的已知电化学传感器元件并且与多种不同的已知电化学传感器元件一 起实施，所述多种不同的已知电化学传感器包括例如下列参考文献中所描述的那些：美国 专利申请第 20050115832 号、第 20050008671 号、第 20070227907 号、第 20400025238 号、 第20110319734号、第20110152654号以及2012年12月6日提交的第13/707,400号、美 国专利第 6, 001，067 号、第 6, 702, 857 号、第 6, 212, 416 号、第 6, 119, 028 号、第 6, 400, 974 号、第 6, 595, 919 号、第 6, 141，573 号、第 6, 122, 536 号、第 6, 512, 939 号、第 5, 605, 152 号、 第 4, 431，004 号、第 4, 703, 756 号、第 6, 514, 718 号、第 5, 985, 129 号、第 5, 390, 691 号、 第 5, 391，250 号、第 5, 482, 473 号、第 5, 299, 571 号、第 5, 568, 806 号、第 5, 494, 562 号、 第 6, 120,676 号、第 6, 542, 765 号、第 7,033, 336 号、以及 PCT 国际公布 TO 01/58348、TO 04/021877、TO 03/034902、TO 03/035117、TO 03/035891、TO 03/023388、TO 03/022128、 TO 03/022352、W0 03/023708、W0 03/036255、W003/036310、TO 08/042,625 以及 TO 03/074107、以及欧洲专利申请EP1153571，上述各参考文献的内容通过引用并入本文。
[0038] A.本发明示例性的实施方式和相关特征
[0039] 尽管使用恒定电流形成铂黑电极的已知、常规、电沉积工艺可产生具有用于电化 学反应的高活性表面区域的电极，但这些工艺也产生具有显著边缘生长（参见，例如图6B) 的电极。形成该边缘生长的枝状结构可在涂覆至这种电极的后续材料层中产生不均匀性 (例如，层裂、分层，等等）。在多个层状传感器元件中的这种不均匀性可产生一些不理想的 现象，例如，传感器信号变化和较高的氧响应。
[0040] 在作出本发明的过程中，研发出一种新的脉冲电流电镀工艺（用于Pt黑）。这可 产生具有类似于常规电镀工艺（即，使用恒定电流的哪些）形成的一个或多于一个电化学 强活性表面或区域但同时可显著减少铂边缘生长的电极。本文公开的脉冲电流电镀工艺可 以优化为几乎消除边缘生长和/或保持（甚至增加）活性表面区域（甚至在没有反相脉冲 电流的情形下）。
[0041] 本发明的脉冲电沉积工艺可产生具有下述材料性质的（铂黑）组合物，所述材料 性质可使其非常有用于作为多层电流型葡萄糖传感器中的电极。例如，通过这些脉冲电沉 积工艺产生的铂电极组合物可表现出其表面具有比通过使用恒定电流的工艺产生的形态 更均匀的形态。如图6所示，本发明可产生由铂的边缘或脊部（例如，邻接组合物沉积的井 部的脊部）围绕的平面材料层的形式的铂组合物。与根据已知、常规、恒定电流工艺形成的 电极相反，在脉冲电镀电极中，边缘区域的层的平均厚度可以相对较小。例如，它可以是不 到铂黑层的非边缘区域的部分（中央平面区域）的平均厚度的2倍。此外，当用于电流型 葡萄糖传感器时，这些相对均匀的电极结构可展现非常理想的氧响应曲线。例如，使用脉冲 电镀工作电极制作的葡萄糖传感器可响应变化的氧浓度甚至极低的氧浓度几乎不展现出 信号波动。相反地，通过使用恒定电流电镀形成的电极而制成的现有技术传感器在400mg/ dl的葡萄糖溶液中的氧水平从5%变化到0. 1%时显示出多达40%的信号下降。举例说明 这种氧响应性的数据在图15和图16中给出。而且，通过使用脉冲电镀工艺形成的电极而 制成的传感器的一些实施方式还显示对诸如醋氨酚之类的干扰物质的响应较低。显示脉冲 电镀和非脉冲电镀电极中的醋氨酚干扰的差别的图表数据在图18中给出。此外，在本发明 的一些方面中，（使用脉冲铂电镀技术制成的）电极具有至少250、275、300、325、350或者 400的SAR(参见，例如下面的表1)。
[0042] 本发明的一个方面涉及使用包括多个电流脉冲的电沉积工艺形成（铂黑）电极 (组合物）的方法。如下面的实施例所示，本文公开的脉冲沉积工艺可以定制成形成选择 为具有某些材料特性的电极。任选地，例如，电极在基板的井部中使用电沉积工艺制成。这 可包括例如在井部的底部上（例如，Au)的（导电）材料（平面）片和/或（介电）材料 (例如，聚酰亚胺）的壁。铂组合物适于由包括在井部中沉积铂黑的工艺形成。这可使用多 个（至少50、100、150、200或250)电流脉冲形成。在本发明的一些方面，电流以一些波的 形式施加，例如，单相波、双相波和/或多相波。
[0043] 一种示例性的脉冲电镀工艺使用150个以上脉冲（周期），例如150到200个周 期，例如，以产生具有期望表面面积比例和并同时具有低边缘曲线的电极。这些150个周期 的每一个可以是相同（或不同）。而且，在每个周期内，可存在脉冲期间和休息期间（参见， 例如，图2)。这两个期间可具有相同或不同的持续时间。脉冲期间（"开启时间"）优选地 具有较高的（负的）电流；所以休息期间（"关闭时间"或"休息时间"）具有零或非常低的 (正）电流。本发明中电流脉冲的时间可以是1秒到5秒和/或相同的持续时间（例如，脉 冲期间持续1秒并且休息期间持续1秒），或可选地，不同的持续时间（例如，脉冲持续1秒 并且休息期间持续2秒）。脉冲的持续时间通常从0. 5秒和/或高达10秒（例如，1秒和/ 或高达5秒）。在本发明的一些实施方式中，脉冲的电流密度在"开启时间"是从-191A/m2和/或高达-267A/m2。此处，脉冲的电流密度可以在"关闭时间"或者"休息时间"是0和/ 或高达25A/m2。在一些方面，脉冲的电流在开启时间是从-60 μ A和/或高达-100 μ A (例 如，-75 μΑ到-80 μΑ)，在关闭时间是从ΟμΑ和/或高达10 μΑ。如上所述，本发明的脉冲 电镀工艺通常使用至少两个电流：一个电流指示脉冲的高度而另一电流在脉冲的足部。如 果在处理参数列表中仅指明一个电流，这暗示在脉冲的足部，电流接近零。它不必须是零， 它可以是小的正数（例如，ΟμΑ到10 μΑ)。可以在"休息期间"使用这种小的正电流，例如， 从而溶解在电镀工艺中形成的枝状物并且使电镀更平滑。
[0044] 本发明包括用于形成设计为包括本文公开的结构均匀的电极的分析物传感器的 方法。一种示例性的方法包括提供基板（例如，由介电材料的平面片形成）并且在其中设 置井部。所述方法包括在所述基板的井部形成工作电极。所述工作电极可包括由电沉积工 艺（例如，包括使用多个电流脉冲在所述井部沉积铂黑）形成的（铂）组合物。在这样的 方法中，使用多个电流脉冲形成的（铂）组合物可包括具有第一厚度的中央平坦区域和可 围绕所述中央平坦区域的边缘区域（具有第二厚度）。图6显示了在电沉积铂电极中的这 些区域。在这种情况下，（本领域技术人员理解）本实施方式中的边缘区域是围绕矩形电 极的区域。这通常包括比电极层的其他部分更多的铂材料，同时中央平坦区域是不包括相 对较多的铂材料的电极的所述边缘内侧的区域。电沉积工艺可在例如中央平坦区域产生平 均厚度为 lym 至 20μηι(并且通常大约为 1μηι、2μηι、3μηι、4μηι、5μηι、6μηι、7μηι、8μηι、 9 μπι或10 μπι)的钼黑层。在本发明的一些方面，电沉积工艺可产生边缘厚度小于15 μπκ 14 μηι、13 μηι、12 μπκ?? μπκΙΟ μηι、9 μηι、8 μηι、7 μηι、6 μπι或5 μπι 的钼黑层（参见，例如，图 8和图9)。边缘区域的顶部可在中央平坦区域的顶部上方上升小于大约7 μm、6 μm、5 μm、 4μπι、3μπι、2μπι或Ιμπι。本发明的边缘区域中铂黑层的平均厚度不到铂黑层的非边缘区 域（例如，中央平面区域）的平均厚度的2倍、1. 5倍或1倍。
[0045] 用于形成包括本发明的电极的分析物传感器的方法可包括多个其他步骤。例如， 所述方法可包括在基板上形成工作电极、对电极和参比电极和/或在基板上形成多个触 片，和/或在基板上形成多个电导管。所述方法可包括以单元的形式聚集在一起的多个工 作电极、对电极和/或参比电极，所述单元基本上由一个工作电极、一个对电极和一个参比 电极构成。它们可以在基板上形成。这些聚集的单元可以以重复的单元模式在基板的至少 一个纵向臂上纵向分布。任选地，工作电极形成为导电部件的阵列，其适当地布置在所述基 板上。导电部件可以是圆形的和/或可具有10 μπι到400 μπι的直径。阵列通常包括至少 10个导电部件。所述方法还可包括在工作电极上形成分析物检测层，例如其中分析物检测 层在分析物存在的情形下可检测地改变（工作电极处）电流。通常所述方法还包括在分析 物检测层上形成分析物调节层，这样分析物调节层调节穿过它的分析物的扩散。
[0046] 本发明的另一方面包括传感器电极配置，所述电极配置包括包含井部和设置于所 述井部的铂组合物的基板。在此，铂组合物可以设置于井部，作为电沉积的铂黑层。这可包 括中央平坦区域（具有第一厚度）和例如围绕中央平坦区域的边缘区域（具有第二厚度）。 通常，（在边缘区域）铂黑层的平均厚度/高度是不到中央平面区域的铂黑层的平均厚度/ 高度的2倍、1. 75倍、1. 5倍、1. 4倍、1. 3倍、1. 2倍或1. 1倍（例如，就不到2倍而言，在中 央平坦区域的厚度为约5 μ m时，边缘区域的厚度小于10 μ m)。在本发明中，铂黑层在边缘 区域的平均厚度/高度可小于大约10 μπι、9 μπι、8 μηι、7 μπι或6 μπι。在本文公开的本发明 的实施例中，中央平坦区域和/或边缘区域包括铂的枝状物。
[0047] 本发明还提供了分析物传感器装置，所述装置包括包含井部的基板，所述井部例 如固定使用本文公开的脉冲电镀工艺形成的铂电极组合物。铂组合物的结构可以形成为包 括中央平坦区域，以及，合适地，围绕中央平坦区域的类似于边缘或脊部的区域（参见，例 如图6)。铂黑层（在边缘处）的厚度或高度可以是铂黑层（在中央平面区域）的平均厚度 不到2倍。所述井部可包括唇部（该唇部围绕所述井部）；并且适当地铂黑组合物的边缘区 域是位于所述井部的唇部之下（参见，例如图19)。通常，电极的中央平坦区域和/或边缘 区域包括铂的枝状物（参见，例如图6至图8)。电沉积铂黑层可形成传感器的工作电极的 电活性表面。本发明的传感器一般包括通常涂覆在工作电极上方的附加材料层，例如，设置 在工作电极上方的分析物检测层（该检测层在分析物存在的条件下可检测地改变工作电 极处的电流以及设置在分析物检测层上方调节穿过其的分析物的扩散的分析物调节层）。 [0048] 通常电极是在包含介电材料（例如，聚酰亚胺）的基板的井部形成。井部可包括 导电材料，通常设置在井部的底部（例如，Au)。任选地，基板中的井部是矩形的或圆形的。 基板可包括至少10个、20个或30个井部，例如形成微阵列。在典型的传感器中，基板通常 形成为包括井部（包括围绕井部的唇部）。铂组合物通常是脉冲电沉积的，从而使铂黑组合 物的边缘区域位于井部的唇部之下（参见，例如图19)。此外，可以在基板上设置大量不同 的导电元件。在一些方面中，基板包括以单元形式聚集在一起的多个参比电极、多个工作电 极和/或多个对电极（所述单元通常基本上由一个工作电极、一个对电极和一个参比电极 组成并且优选地聚集的单元以重复的单元模式在基板上纵向分布）。
[0049] 本发明可包括设计为与传感器装置一起使用的其他元件，例如，设计为分析从设 置于基板上的脉冲电镀电极获取的电信号数据的那些元件。因此，分析物传感器装置还可 包括处理器和计算机可读程序代码（具有指令，当执行指令时，使所述处理器评价从至少 一个工作电极获取的电化学信号数据并且基于从所述工作电极获取的电化学信号数据计 算分析物的浓度）。处理器可比较电化学信号数据（从多个工作电极获取的），从而，例如 调整不同的电极以检测不同的分析物，和/或集中于单一分析物的不同浓度范围；和/或识 别或表征假性传感器信号（例如，传感器噪声，由干扰化合物等引起的信号）。这可增强传 感器读数的精确度。
[0050] 基底结构可包括柔性（却具有刚性且平面）的结构，例如，适合用于光刻掩膜或蚀 刻工艺。就此而言，基底结构通常包括至少一个具有高度均匀的平面度的表面。基底结构 材料可包括，例如，诸如不锈钢、铝和镍钛记忆合金（例如，NITIN0L)之类的金属以及诸如 迭尔林等的聚合/塑料材料。基底结构材料可以由介电材料制成、可以包括介电材料或使 用介电材料涂覆。在一些实施方式中，基底结构是非刚性的，所以可以是膜层或绝缘层，适 合用作图案化电元件（例如，电极、线路等