）的衬底，例如诸如聚酰亚胺等之类的塑料。在 本发明的方法的初始步骤通常包括传感器的基板的形成。任选地，平面材料片在传感器制 造期间形成和/或设置在诸如玻璃或陶瓷板之类的支承件上（参见，例如图12)。基底结构 可通过任何期望的方式（例如，通过控制的旋转涂覆）设置在支承件（例如，玻璃板）上。 任选地，绝缘材料的基板层是形成在支承件上，通过将基板材料以液体形式施加于支承件 上并且随后旋转所述支承件以产生薄并且基本厚度均匀的基板结构。这些步骤可以重复进 行以产生具有期望厚度的基板结构。这随后进行一系列光刻和/或化学掩膜和蚀刻步骤以 形成导电元件。在一个示例性的例子中，基板可包括绝缘材料的薄膜片，例如用于图案化电 元件的聚酰亚胺衬底。基板结构可包括多种元素中的一个或多于一个，所述多种元素包括 但不限于：碳、氮、氧、娃、蓝宝石、金刚石、错、铜、镓、砷、镧、钕、锁、钛、纪或它们的组合。本 发明的方法可包括在基板上形成充当一个或多于一个检测元件的导电层。通常这些检测元 件包括通过诸如光刻、蚀刻和/或清洗之类的本领域已知的多种方法中的一种形成的以限 定活性电极几何构造的电极、电导管（例如，线路等等）、触片等等。电极随后制成电化学 活性的，例如通过对工作电极和对电极沉积Pt和/或在参比电极上沉积银并随后形成氯化 银。传感器层，例如分析物检测酶层，随后可以设置在检测层上（通过电化学沉积或电化学 沉积之外的方法，例如，旋转涂覆），适当地，随后例如使用二醛（戊二醛）或碳二亚胺进行 气相交联。
[0051 ] 基板可最初涂覆有薄膜导电层，例如，通过电极沉积、表面派射或其他合适的图案 化或其他处理步骤。该导电层可设置为多个薄膜导电层，例如初始的基于铬的层（适用于 化学粘附至聚酰亚胺基板），通常随后依次形成薄膜（基于金和/或基于铬）层。可选地， 可以使用其他电极构造或材料。导电层随后可使用选定的光阻涂层根据常规的光刻技术覆 盖。接触掩膜可在施加于光阻涂层上方，从而进行适当光成像。接触掩膜通常包括用于适 当暴露光阻涂层的一个或多于一个导体线路图案，通常随后接着进行蚀刻步骤（例如，产 生保持在基板上的多个导电传感器）。在设计用作皮下葡萄糖传感器的传感器构造中，每个 传感器线路可包括两个或三个并列的传感器元件，例如，对应两个或三个分离的电极（例 如工作电极、对电极和参比电极）。
[0052] 本发明还可包括向脉冲电镀电极的表面添加多种材料的方法。制造用于植入哺乳 动物体内的传感器设备（例如，葡萄糖传感器）的一种这样的方法包括：提供基板；在基板 上形成导电层，例如其中导电层包括已经通过脉冲电镀电沉积的电极（并且任选地工作电 极、参比电极和对电极）；在导电层上形成分析物检测层，其中分析物检测层适当地包括能 够在分析物（例如，葡萄糖氧化酶）存在的条件下改变导电层中电极处的电流的组合物； 任选地在分析物检测层上方形成蛋白质层；在分析物检测层或任选的蛋白质层上形成促粘 层；形成设置于促粘层上的分析物调节层，其中分析物调节层可包括调节分析物穿过其扩 散的组合物；并且通常形成设置在分析物调节层的至少一部分上的覆盖层，其中覆盖层可 进一步包括孔（在分析物调节层的至少一部分上方）。
[0053] 在本发明（或其他酶）中，（分析物检测层）优选地包括葡萄糖氧化酶（或其他 酶）。任选地，设备包括促粘层，例如，设置在分析物检测层和分析物调节层之间。分析物调 节层可包括亲水性梳状共聚物，例如（具有中心链以及例如与该中心链连接的多个侧链， 其中，适当地所述至少一个侧链包括硅树脂基团）。通常，设备包括在外部表面上的生物相 容材料，当植入体内时适于接触生理组织或流体。分析物传感器装置优选地是电流型葡萄 糖传感器并且可展现出非常理想的氧响应曲线。适当地，电流型葡萄糖传感器产生第一信 号（在包含1〇〇1^/也葡萄糖和5%氧的溶液中）和第二信号（在包含10〇!^/也葡萄糖和 〇. 1%氧的溶液中）（即，测试条件，其中唯一的实质性差别是氧的百分比），优选地第一信 号和第二信号的差别少于10%。
[0054] 附加的功能涂层和/或覆盖层随后可通过本领域已知的多种方法中的任意一种 (例如喷洒、浸泡等）涂敷到电极或其他传感器元件。本发明的一些方面包括沉积在含酶层 上方的分析物调节层（其设置在工作电极上方）。分析物限制膜除了用于调节可接触活性 传感器表面的分析物的数量之外，由外部物质而产生的传感器污垢问题也可通过采用分析 物限定膜加以避免。分析物调节膜层的厚度可影响到达活性酶的分析物的数量。因此，它 的施加通常在限定的处理条件下执行，并且密切控制它的维度厚度。下层的微制造可以是 影响分析物调节膜层的维度控制以及分析物限制膜层材料自身的精确组成的因素。就此而 言，已发现数种共聚物（例如，硅氧烷和非硅氧烷基团的共聚物）特别有用。这些材料可以 微分配或旋转涂覆，例如，以形成控制的厚度。它们最终的结构还可以通过图案化和光刻技 术设计成与本文描述的其他分离结构一致。
[0055] 在本发明的一些方面，传感器是通过下述方法制成：涂敷可调节分析物（可接触 传感器层的酶）的量的分析物调节层（该分析物调节层包括亲水性膜涂层）。例如，添加至 本发明的葡萄糖检测元件的覆盖层可包括葡萄糖限制膜，所述膜可调节接触电极上的葡萄 糖氧化酶层的葡萄糖的量。这样的葡萄糖限制膜可以由已知的适于这样目的的多种材料制 成或可包括已知的适于这样目的的多种材料，例如，诸如聚二甲基硅氧烷等之类的硅氧烷 或类似物、聚氨酯、醋酸纤维素、Nafion、聚酯磺酸（例如，Kodak AQ)、水凝胶或本领域技术 人员已知适合这样目的的任何其他膜。优选地，分析物调节层可包括亲水性聚合物。分析 物调节层可包括线性聚氨酯/聚脲聚合物和/或分支的丙烯酸酯聚合物和/或包括这些聚 合物的混合物。
[0056] 在一些方面中，促粘层可设置在覆盖层（例如，分析物调节膜层）和分析物检测 层之间，例如，以便于它们接触（并且选择能够增强传感器装置的稳定性的促粘层）。如 本文所述的，促粘层的组合物选择为提供除了能够提供传感器稳定性之外的多个理想的特 征。例如，用于促粘层的一些组合物选择为在干扰抑制和/或控制期望分析物的质量转移 方面发挥作用。促粘层可以由本领域已知的促进这些层之间的粘接的多种材料中的任意一 种制造并且可以通过本领域已知的多种方法中的任意一种涂敷。通过这些工艺产生的成品 传感器通常从支承结构（如果用了的话）快速且容易移走，例如，通过沿着支承结构上围绕 每个传感器的线切割。切割步骤可使用本领域通常使用的方法，例如，这些方法包括UV激 光切割设备，该设备用于沿着围绕或环绕每个传感器的线切割基底和覆盖层以及功能性涂 层，通常距离导电元件至少稍微向外间隔以便充分互连的基底和覆盖层材料保持密封成品 传感器的侧边缘。由于基板是通常不是物理连接或仅最少地直接粘附至下面的支承件，传 感器可以从支承结构快速且容易抬起，无需大量其他处理步骤或不会产生由于从支承结构 物理拉起或剥离连接的传感器产生的应力而产生可能的损怀。此后，支承结构可以被清洗 并且重新使用，或丢弃。功能性涂层可以在传感器元件从支承结构移走（例如，通过切割） 之前或之后进行涂敷。
[0057] 本发明的其他方面包括检测哺乳动物（例如，人类、糖尿病患者）体内分析物（例 如，葡萄糖）的方法，所述方法包括：将本文公开的分析物传感器植入哺乳动物体内（植入 体内环境）并且随后检测一个或多个电波动（例如电流变化，例如在工作电极处的电流变 化）。本领域技术人员可将所述电流的变化与分析物的存在相关，从而检测出分析物。通 常，这种方法包括将葡萄糖传感器植入（糖尿病）个体的组织间隙，检测葡萄糖存在的条件 下工作电极处电流的变化；并且随后将电流的变化与葡萄糖的存在相关，从而检测出葡萄 糖。尽管本发明的典型实施方式属于葡萄糖传感器，但本文公开的脉冲电镀传感器电极可 适用于本领域已知的多种其他设备。
[0058] 如下面具体讨论，本发明包括传感器系统，所述传感器系统包括设计为促进分析 物检测的其他元件。例如，包括传感器电极的基底材料可以设置在外壳（例如，导管的管 腔）内和/或与促进分析物（例如，葡萄糖）检测的其他元件关联。一种示例性的传感器 系统包括处理器、包括第一纵向部件和第二纵向部件的基底，其中所述第一纵向部件和第 二纵向部件中的每个包括具有电化学反应性表面的至少一个电极。电化学反应性表面在 分析物存在的条件下可产生由处理器评价的电化学信号。所述系统可包括计算机可读程 序代码，所述代码具有指令，当执行所述指令时使处理器评价从电极获取的电化学信号数 据；并且基于从电极获取的电化学信号数据计算分析物存在或浓度。本文描述的本发明 还可适于电流型传感器结构并且与电流型传感器结构一起实施，例如，在美国专利申请第 20070227907 号、第 20400025238 号、第 20110319734 号和第 20110152654 号中公开的那些， 上述各美国专利申请的内容通过引用并入本文。
[0059] B.用于本发明实施方式的示例性的分析物传感器成分
[0060] 下面的公开内容提供了用于本发明的传感器实施方式的典型元件/成分的实例。 尽管这些元件可描述为分离的单元（例如，各个层），本领域技术人员会理解地是，传感器 可以设计为包含具有下文所讨论的元件/成分的材料性质和/或功能的一些或全部的组合 的元件（例如，充当支承基底成分和/或充当导电成分和/或充当用于分析物检测成分的 基质并且充当传感器中电极的元件）。本领域技术人员会理解这些薄膜分析物传感器可以 适用于诸如下述的多种传感器系统。
[0061] 基底成分
[0062] 本发明的传感器通常包括基底成分（参见，例如，图12中的元件402)。术语"基 底成分"根据本领域可接受的术语含义在本文中使用，并且指代装置中通常为多个成分提 供支承基质的成分，所述多个成分在彼此上方堆叠并且构成功能传感器。在一种形式中，基 底成分包括绝缘（例如，电绝缘和/或水不可渗透）材料的薄膜片。该基底成分可由具有 诸如介电性质、水不可渗透性和密闭性之类的理想性质的多种材料制成。一些材料包括金 属基板、和/或陶瓷基板和/或聚合基板等。
[0063] 导电成分
[0064] 本发明的电化学传感器通常包括设置在基底成分上的导电成分，所述导电成分包 括用于接触待分析的分析物或其副产物（例如，氧和/或过氧化氢）的至少一个电极（参 见，例如图12中的元件404)。术语"导电成分"根据本领域公认的术语定义在本文使用， 指的是诸如电极、触片、线路等之类的导电传感器元件。它的一个示例性的例子是形成工作 电极的导电成分，所述工作电极可测量对暴露于刺激响应的电流的增加或减少，所述刺激 例如与不经历下述物质的浓度的变化的参比电极相比分析物或其副产物的浓度的变化，所 述物质包括分析物、当分析物与存在于分析物检测成分410中的组合物（例如，葡萄糖氧化 酶）相互作用时所用的共反应物（例如，氧）或该相互作用的反应产物（例如，过氧化氢）。 这些元件的示例性的例子包括能够在诸如过氧化氢或氧之类的分子浓度可变化的情况下 产生可变化的可检测信号的电极。
[0065] 除了工作电极之外，本发明的分析物传感器通常包括参比电极或组合的参比电极 和对电极（也称为准参比电极或对/参比电极）。如果传感器不具有对/参比电极，那么 它可包括分离的对电极，所述分离的对电极可以由与工作电极相同或不同的材料制得。本 发明的典型传感器具有一个或多于一个工作电极和一个或多于一个对电极、参比电极、和/ 或对/参比电极。本发明的传感器的一种实施方式具有两个、三个或四个或四个以上工作 电极。传感器中的这些工作电极可以连接为一体或者它们可以保持分离。任选地，电极可 以设置在传感器结构的单个表面或侧面上。可选地，电极可以设置在传感器结构的多个表 面和侧面上。在本发明的一些实施方式中，电极的反应表面是不同相对面积/尺寸，例如， 参比电极的1倍、工作电极的3. 2倍和对电极的6. 3倍。
[0066] 干扰抑制成分
[0067] 本发明的电化学传感器任选地包括设置在电极的表面和待分析的环境之间的干 扰抑制成分。具体而言，一些传感器依赖在施用恒定电位的条件下的工作电极表面上由酶 促反应生成的过氧化氢的氧化作用和/或还原作用。因为基于过氧化氢直接氧化的电流检 测要求较高的氧化电位，所以采用这种检测方案的传感器可受到诸如抗坏血酸、尿酸和醋 氨酚之类的生物流体中存在的可氧化物种的干扰。在这种情况下，术语"干扰抑制成分"根 据本领域公认的术语定义在本文中使用，指的是传感器中起抑制由这些可氧化的物种所生 成的假信号（所述假信号干扰待检测的分析物生成的信号的检测）的作用的涂层或膜。某 些干扰抑制成分通过尺寸排除（例如，通过排除特定尺寸的干扰物类）起作用。干扰抑制 成分的例子包括一个或多于一个化合物层或化合物涂层，例如，亲水性聚氨酯、醋酸纤维素 (包括加入诸如聚（乙二醇）之类试剂的醋酸纤维素）、聚醚砜、聚四氟乙烯、全氟代离子交 联聚合物（perfluoronated ionomer)NAFI0N?、聚亚苯二胺、环氧基树脂等。
[0068] 分析物检测成分
[0069] 本发明的电化学传感器可包括设置于传感器的电极上的分析物检测成分（参见， 例如，图12中的元件410)。术语"分析物检测成分"根据本领域公认的术语定义在本文中 使用，指的是包括能够识别分析物或与分析物反应的材料的成分，所述分析物的存在将由 分析物传感器装置检测。通常，分析物检测成分中的这种材料在与待检测的分析物相互作 用后通常通过导电成分的电极产生可检测的信号。就这一点而言，分析物检测成分和导电 成分的电极联合工作来产生电信号，所述电信号由与分析物传感器关联的装置读取。通常， 分析物检测成分包括能够与浓度变化可通过测量导电成分的电极的电流变化来进行测量 的分子（例如，氧和/或过氧化氢）反应和/或生成所述分子的氧化还原酶，例如葡萄糖氧 化酶。能够生成诸如过氧化氢之类的分子的酶可根据本领域已知的多种工艺设置于电极 上。分析物检