包含trpa1拮抗剂的纳米颗粒制剂的制作方法
【专利说明】
[0001] 优先权文件
[0002] 本专利申请要求印度临时专利申请号2090/MUM/2013 (2013年6月20日提交）的 优先权，以引用的方式将其内容并入本文。
技术领域
[0003] 本发明涉及包含瞬时受体电位锚蛋白-1受体（"TRPA1"）拮抗剂的纳米颗粒制 剂。具体而言，本发明涉及包含噻吩并嘧啶二酮衍生物（作为TRPA1拮抗剂）和表面稳定 剂的纳米颗粒制剂、制备此类制剂的方法、以及该制剂对受试者中的呼吸疾患或疼痛进行 治疗方面的用途。
【背景技术】
[0004] 与气道炎症相关的呼吸疾患包括许多严重的肺部疾病（包括哮喘和慢性阻塞性 肺病（"C0PD"））。哮喘患者的气道被炎症性白细胞浸润，其中，嗜酸性粒细胞被认为是最 重要的组分。据认为，气道神经元的炎症敏化反应增加了鼻腔和咳嗽敏感性、提高刺激感、 并促进液体分泌、气道狭窄和支气管收缩。
[0005] 目前多种类别的药物被用于呼吸疾患（如哮喘和C0PD)的治疗和/或预防。此类 药物的一些种类为白三烯受体拮抗剂、β2-肾上腺素激动剂、抗胆碱能药和皮质类固醇。
[0006] 由伤害性刺激（noxious stimuli)引起的在气道中TRPA1受体的激活被认为是气 道中神经源性炎症的机制之一，所述伤害性刺激包括低温（通常而言低于约17°C )、刺激性 天然化合物（如芥末、肉桂和大蒜）、烟草烟雾、催泪瓦斯和环境刺激物。神经源性炎症是慢 性气道疾病（如coro和哮喘）的重要组成部分。因此，TRPA1拮抗剂被认为在治疗慢性气 道疾病（如coro和哮喘）中发挥作用。
[0007] 在感觉神经末梢也发现了 TRPA1受体，并且TRPA1受体的激活导致痛感。因此， TRPA1拮抗剂还被认为在治疗疼痛中发挥作用。
[0008] PCT 申请公开号 TO 2011/043954、TO 2010/109334、TO2010/109328 和 TO 2010/141805对多种瞬时受体电位（"TRP"）受体调节剂进行了描述。
[0009] U. S.专利号5145684和7998507以及PCT申请公开号W0 2003/049718公开了纳 米颗粒组合物。
[0010] 存在对新型的、改良的TRPA1拮抗剂制剂以及制备和使用此类制剂的方法的需 求。
【发明内容】
[0011] 本发明涉及包含TRPA1拮抗剂的纳米颗粒制剂。
[0012] 共同受让（co-assigned)的 PCT[0013] 尤其是，该'334申请公开了具有以下结构式的化合物N-{4-[2, 4-二氟-3-(三 氟甲基）苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2-(1，3-二甲基-2, 4-二氧代-1，2, 3, 4-四氢噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-5-基）乙酰胺（以下称为"化合物I"）、或其药学上可接受的盐、或其它衍 生物：
[0015] 化合物I的所有立体异构体（包括对映体和非对映体）均分别在考虑之列。
[0016] 在一个实施方式中，本发明涉及包含化合物I或其盐、以及表面稳定剂的纳米颗 粒制剂，所述制剂的有效平均粒径的范围为约20nm至约lOOOnm。
[0017] 优选化合物I的盐包括钠盐或钾盐。
[0018] 在本文考虑之列的表面稳定剂包括聚合物和表面活性剂。在本发明的上下文 中，表面活性剂包括但不限于泊洛沙姆、聚氧乙烯失水山梨醇酯（称为Polysorbate"或 、聚乙氧基化蓖麻油（称为Crem〇ph〇r)、单硬脂酸甘油酯、磷脂、苯扎氯铵、三乙醇 胺、十二烷基硫酸钠、多库酯钠、维生素 E TPGS、大豆卵磷脂等；而聚合物包括但不限于聚乙 烯吡咯烷酮、共聚维酮（copovidone)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚 乙二醇、天然树胶等。
[0019] 在一个实施方式中，本发明涉及包含化合物I或其盐、以及表面稳定剂的纳米颗 粒制剂，该表面稳定剂选自聚合物或表面活性剂，所述制剂的有效平均粒径的范围为约 20nm 至约 lOOOnrn。
[0020] 在上述实施方式的一个方面中，表面稳定剂为聚合物，该聚合物选自如下聚合物 中的一种或多种：聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤 维素、聚乙二醇和天然树胶。
[0021] 化合物I或其药学上可接受的盐与聚合物的重量比的范围为约1:0. 1至约1:100、 或约1:0. 5至约1:50。
[0022] 在上述实施方式的另一方面中，表面稳定剂为表面活性剂，该表面活性剂选自如 下表面活性剂中的一种或多种：泊洛沙姆、聚氧乙烯失水山梨醇酯、聚乙氧基化蓖麻油、单 硬脂酸甘油酯、磷脂、苯扎氯铵、三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、多库酯钠、维生素 E TPGS和大 豆卵磷脂。
[0023] 化合物I或其药学上可接受的盐与表面活性剂的重量比的范围为约1:0. 1至约 1:100、或约 1:0. 5 至约 1:50。
[0024] 在一个实施方式中，本发明涉及包含化合物I或其盐的颗粒、以及表面稳定剂的 纳米颗粒制剂，该表面稳定剂选自聚合物和/或表面活性剂，所述制剂的有效平均粒径的 范围为约30nm至约800nm。
[0025] 在上述实施方式的一个方面中，有效平均粒径的范围为约50nm至约600nm。
[0026] 在上述实施方式的一个方面中，化合物I处于钾盐的形式。
[0027] 在这一实施方式的另一方面中，本发明的纳米颗粒制剂的Di。值的范围为约10nm 至约300nm、或优选约20nm至约200nm。在这一实施方式的另一方面中，本发明的纳米颗粒 制剂的Ds。值的范围为约50nm至约lOOOnm、或优选约70nm至约800nm〇
[0028] 在这一实施方式的又一方面中，有效平均粒径的范围为约70nm至约500nm。
[0029] 在这一实施方式的又一方面中，有效平均粒径的范围为约100nm至约400nm。
[0030] 在这一实施方式进一步的方面中，聚合物选自如下聚合物中的一种或多种：聚乙 烯吡咯烷酮、共聚维酮、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇和天然 树胶。化合物I或其药学上可接受的盐与聚合物的重量比的范围为约1:0. 1至约1:50、或 约1:1至约1:10。
[0031] 在这一实施方式的更进一步的方面中，表面活性剂选自如下表面活性剂中的一种 或多种：泊洛沙姆、聚氧乙烯失水山梨醇酯、聚乙氧基化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、磷脂、苯 扎氯铵、三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、多库酯钠、维生素 E TPGS和大豆卵磷脂。化合物I或 其药学上可接受的盐与表面活性剂的重量比的范围为约1:0. 05至约1:50、或约1:0. 5至约 1:10〇
[0032] 在一个实施方式中，本发明涉及包含化合物I的钾盐、共聚维酮、十二烷基硫酸钠 或聚乙二醇、以及泊洛沙姆的纳米颗粒制剂，所述制剂的有效平均粒径的范围为约70nm至 约 500nm。
[0033] 在这一实施方式的一个方面中，有效平均粒径的范围为约100nm至约400nm。
[0034] 在另一实施方式中，本发明涉及包含化合物I的钾盐、共聚维酮、十二烷基硫酸钠 或聚乙二醇、以及泊洛沙姆的纳米颗粒制剂，化合物I的钾盐、共聚维酮、十二烷基硫酸钠 或聚乙二醇、以及泊洛沙姆的重量比的范围为约1:4:0. 5:1，所述制剂的有效平均粒径的范 围为约70nm至约500nm。
[0035] 在这一实施方式的一个方面中，有效平均粒径的范围为约100nm至约400nm。
[0036] 可将本发明的纳米颗粒制剂转化成合适的药物组合物，该药物组合物包括但不限 于分散剂、凝胶剂、气雾剂、膏剂、霜剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、膜剂、贴剂、片剂、胶囊剂、散剂、 颗粒剂、干糖浆剂、糖浆剂和胃肠外制剂（如静脉内注射剂、动脉内注射剂、肌内注射剂、关 节内注射剂和皮下注射剂）。
[0037] 在优选的实施方式中，本发明的纳米颗粒制剂处于分散剂、液态混悬剂、半固态混 悬剂或散剂的形式。
[0038] 在一个实施方式中，本发明涉及药物组合物，该药物组合物包含本发明的纳米颗 粒制剂和药学上可接受的赋形剂。
[0039] 在一个实施方式中，本发明还涉及包含纳米颗粒制剂和药学上可接受的赋形剂的 药物组合物，该纳米颗粒制剂包含化合物I或其盐的颗粒、以及表面稳定剂，所述制剂的有 效平均粒径的范围为约20nm至约lOOOnrn。
[0040] 本发明的纳米颗粒制剂能够以其本身给予、或者可将其进一步转化成合适的药 物组合物（例如，易于给予的固态制剂、液态制剂或半固态制剂）而给予。纳米颗粒制剂 或其药物组合物可通过合适的途径给予，该途径包括但不限于口服途径、肺部途径、直肠 途径、眼部途径、胃肠外途径、阴道内途径、局部（local)途径、口腔途径、鼻部途径或外用 (topical)途径。优选的是，本发明的纳米颗粒制剂或其药物组合物适用于口服给予。
[0041] 在一个实施方式中，本发明涉及包含本发明的纳米颗粒制剂和药学上可接受的赋 形剂的药物组合物，其中，该组合物是适用于口服给予的速释组合物。
[0042] 在一个实施方式中，本发明涉及包含本发明的纳米颗粒制剂和药学上可接受的赋 形剂的药物组合物，其中，该组合物是适用于口服给予的延长释放（extended release)组 合物或延迟释放（delayed release)组合物。
[0043] 在一个实施方式中，本发明涉及用于制备包含化合物I或其盐、以及表面稳定剂 的纳米颗粒制剂的方法，该方法包括以下步骤：
[0044] (a)将化合物I或其盐与表面稳定剂混合以形成混合物；以及
[0045] (b)减小混合物的粒径。
[0046] 在又一实施方式中，本发明涉及用于制备包含化合物I或其盐、以及表面