罗替戈汀及其衍生物或其药用盐的植入剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种罗替戈汀、其衍生物，或罗替戈汀、其衍生物的药用盐组合物的药 物植入剂。
【背景技术】
[0002] 帕金森病（Parkinson'sdisease,PD)又名震颤麻痹，是最常见的神经退行性疾病 之一，近年来发病率较高，并常伴有多种并发症，严重影响人们的生活质量，威胁患者的生 命安全。左旋多巴曾是治疗ro的金标准，但是长期应用后易导致运动并发症，研究表明，这 可能与纹状体多巴胺受体长期受到非生理性脉冲样刺激有关[1]，从而提出了ro治疗的新 理念一连续多巴胺能刺激（continuousdopaminergicstimulation,CDS)。CDS主要通过 连续给予左旋多巴或多巴胺受体激动剂来实现。
[0003] 罗替戈汀（Rotigotine)是一种新型的非麦角类选择性D3/D2/D1多巴胺受体激动 剂，用于早期继发性帕金森病和晚期帕金森病的辅助治疗。罗替戈汀由于肝首过效应，其口 服生物利用度很低（1% -5% )，所以不适合于口服剂型。目前已上市的德国Schwarz公司 研制的罗替戈汀透皮贴剂，商品名为Neupit#，是首个用于治疗帕金森综合症的透皮贴片， 该透皮贴剂已在美国、德国、英国、澳大利亚等国上市。但是该产品在使用过程中出现罗替 戈汀结晶，为了解决该问题，后来采用冷链贮存和配送（温度2~8°C)，每次处方不超过 1个月的措施，来避免出现结晶，但是这明显给患者的使用增加了困难。而为实现CDS治疗 PD，必须持续稳定的给予罗替戈汀，避免血药浓度中的"峰-谷"现象而造成的脉冲样刺激， 因而需要开发一种罗替戈汀长效缓释制剂，实现持续平稳释药，提高患者依从性。
[0004] 植入剂是由药物和赋形剂藉熔融，热压，辐射等方法制成的一类经手术植入或经 针头导入皮下或其它靶向部位的无菌固体制剂，具有长效、缓释、生物利用度高等优点。相 对于植入剂制剂、乳剂等长效制剂的药物释放周期，植入剂可以达到更长时间持续释药；将 制备药物植入剂长效释药系统，使药物在几周或几个月时间内持续稳定释放，减少给药次 数，提高治疗效果，旨在实现对多巴胺受体的持续刺激，有效降低运动并发症的发生。
【发明内容】
[0005] 本发明提供了一种罗替戈汀、其衍生物或罗替戈汀、其衍生物药用盐植入剂，至少 二种聚丙交酯乙交酯（PLGA);可以加入至少一种水溶性的药用辅料，药物释放在前期没有 迟滞期，整个释药周期药物释放平稳。
[0006] 本发明提供的植入剂，所述至少二种聚丙交酯乙交酯（PLGA)，为至少二种丙交酯 和乙交酯的聚合比为95:5-5:95的聚丙交酯乙交酯（PLGA);其中，相对于植入剂总重量，所 述罗替戈汀及其衍生物或其药用盐的含量为20-40 %，优选25-35 %，最优选30 %。
[0007] 所述植入剂可以加入至少一种水溶性的药用辅料，植入剂中相对于植入剂总重 量，所述聚丙交酯乙交酯（PLGA)的含量为45-79%，优选55-73%，最优选65%，；所述水溶 性的药用辅料的含量为1-15%，优选2% -10%，最优选5%。
[0008] 本发明所述技术方案中，罗替戈汀、其衍生物药用盐，是罗替戈汀、其衍生物与无 机酸或有机酸形成的盐。无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸和硝酸；有机酸选自柠檬酸、延胡索 酸、马来酸、乙酸、苯甲酸、乳酸、甲磺酸、萘磺酸或对苯甲磺酸；有机酸可以是酸性氨基酸， 如谷氨酸和天门冬氨酸。
[0009] 本发明所述技术方案中，所述至少二种PLGA的分子量为5000-100000道尔顿。优 选为5000-90000道尔顿，更优选为5000-80000道尔顿。。所述分子量指"重均分子量"，简 称为"分子量"。
[0010]本发明所述技术方案中，丙交酯-乙交酯共聚物（PLGA)的特性粘度为 0. 05-0. 90dL/g，优选范围 0. 05-0. 80dL/g，更优选范围 0. 10-0. 60dL/g。PLGA的特性粘度 (inherentviscosity)测定方法：将PLGA用氯仿配制成约0.5% (w/v)的溶液，于30°C采 用Cannon-Fenske玻璃毛细管粘度计测定其特性粘度。
[0011] 本发明所述技术方案中，所述至少二种PLGA中丙交酯和乙交酯的聚合比为 95:5-5:95。优选为丙交酯和乙交酯的聚合比85:15-15:85,更优选为75:25-25:75。
[0012] 本发明所述技术方案中，相对于植入剂总重量，罗替戈汀及其衍生物或其药用盐 含量为20-40 %，所述至少二种PLGA的重量含量为45-80 %，所述至少一种水溶性药用辅料 含量为0-15%。
[0013] 本发明所述技术方案中，相对于植入剂总重量，罗替戈汀及其衍生物或其药用盐 重量含量为30 %，所述至少二种PLGA的重量含量为65 %，至少一种水溶性药用辅料重量含 量为5%。
[0014]本发明所述技术方案中，所述至少二种PLGA中含有第一种PLGA和第二种PLGA，其 中第一种PLGA的分子量为30000-100000道尔顿，优选50000-90000道尔顿，最优选70000 道尔顿；第二种PLGA的分子量为5000-35000道尔顿，优选5000-15000道尔顿，最优选6000 道尔顿；第一种PLGA和第二种PLGA的重量比为95 :5-5 :95,优选80 :20-20 :80,最优选 75:25-25:75。
[0015] 本发明所述技术方案中，所述第一种PLGA的特性粘度为0. 30-0. 90dL/g，优选范 围0. 30-0. 70dL/g，更优选为0. 50dL/g，第二种PLGA的特性粘度为0. 05-0. 30dL/g，优选范 围 0· 05-0. 20dL/g，更优选为 0· 10dL/g。
[0016] 为方便描述，在下文中，PLGA中丙交酯相对于乙交酯的摩尔比、PLGA的特性粘度 以及PLGA的分子量在PLGA之后的括号中表示。例如，"PLGA(75/25,0. 50, 70000) "表示 丙交酯与乙交酯的摩尔比为75:25、特性粘度为0. 5dl/g和分子量为70000道尔顿的丙交 酯-乙交酯共聚物。
[0017]本发明所述技术方案中，第一种PLGA是PLGA(75/25,0· 50, 70000)，第二种PLGA是 PLGA(50/50,0. 10,6000)〇
[0018] 本发明所述技术方案中，所述至少一种水溶性药用辅料选自葡萄糖、蔗糖、甘露 醇、山梨醇、β-环糊精，优选甘露醇、葡萄糖，更优选甘露醇。
[0019] 本发明所述技术方案中，相对于植入剂总重量，罗替戈汀及其衍生物或其药用盐 含量为20-40 %，第一种PLGA和第二种PLGA的含量为45-80 %，水溶性药用辅料重量含量 为 0-15%〇
[0020] 本发明所述技术方案中，相对于植入剂总重量，罗替戈汀及其衍生物或其药用盐 含量为25-35 %，第一种PLGA和第二种PLGA的含量为55-73 %，水溶性药用辅料重量含量 为 2-10%〇
[0021] 本发明所述技术方案中，相对于植入剂总重量，罗替戈汀及其衍生物或其药用盐 含量为30 %，第一种PLGA和第二种PLGA的含量为65 %，水溶性药用辅料重量含量为5 %。
[0022] 本发明所述技术方案中，相对于植入剂总重量，其中所述第一种PLGA相对于植入 剂总重量含量为45 %，所述第二种PLGA相对于植入剂总重量含量为20 %。
[0023]本发明所述植入剂中提供了一种罗替戈汀及其衍生物或其药用盐的植入剂，包含 罗替戈汀及其衍生物或其药用盐，PLGA，可以加入水溶性药用辅料，该植入剂在释药周期内 释放平稳，并且解决了植入剂在给药后1-4天释药量低的问题，减少药物初期释放停滞期。 且动物体内血药浓度个体差异明显降低。
[0024] 罗替戈汀及其衍生物或其药用盐相对于植入剂总重量的重量百分比在此也称为 "载药量"。
[0025]本发明所述载药量为实际载药量，按照以下方式计算：载药量=[微球中药物量/ (微球中药物量+高分子量）]X100%。
[0026] 本发明中所述PLGA又称乙交酯丙交酯共聚物，英文名称为 Poly(lactide-co-glycolide)，乙交酯和丙交酯的聚合比可以是任意适当的比例，例如，乙 交酯和丙交酯的聚合比为95:5-5:95,优选为75:25-25:75。
[0027]PLGA结构如下：
[0028]η为0或正整数，m为0或正整数，但η和m不同时为0。本发明中所述PLGA可以 被进一步化学修饰。
[0029]本发明所述的植入剂是指：由药物均匀溶解和/或分散在聚合物基质中组成的骨 架型植入剂。
[0030]本发明所述的植入剂可以采用本领域植入剂的常规制备方法制得，如采用熔融挤 出法，但并