克林霉素磷酸酯注射液及其制备方法

文档序号:9555470阅读:1198来源:国知局
克林霉素磷酸酯注射液及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药品领域,尤其涉及一种克林霉素磷酸酯注射液及其制备方法。
[0002]
【背景技术】
[0003] 克林霉素(英文名称:Clindamycin)是抗生素类药物,1970年在我国上市。其用途 主要用来对抗引起的各种感染性疾病。本品主要成份为克林霉素磷酸酯。本品的抗菌谱与 林可霉素同,但抗菌活性较强,克林霉素口服吸收快而完全(约90%),进食对吸收的影响不 大。
[0004]克林霉素磷酸酯注射液适应症:1.革兰氏阳性菌引起的下列各种感染性疾病:(1)扁桃体炎、化脓性中耳炎、鼻窦炎等。(2)急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺脓肿 和支气管扩张合并感染等。(3)皮肤和软组织感染:疖、痈、脓肿、蜂窝组织炎、创伤、烧伤和 手术后感染等。(4)泌尿系统感染:急性尿道炎、急性肾盂肾炎、前列腺炎等。(5)其他:骨 髓炎、败血症、腹膜炎和口腔感染等。2.厌氧菌引起的各种感染性疾病:(1)脓胸、肺脓肿、 厌氧菌性肺炎。(2)皮肤和软组织感染、败血症。(3)腹内感染:腹膜炎、腹腔内脓肿。(4) 女性盆腔及生殖器感染:子宫内膜炎、非淋球菌性输卵管及卵巢脓肿、盆腔蜂窝组织炎及妇 科手术后感染等。
[0005] CN201110086780. 2公开了一种克林霉素磷酸酯注射液的制备方法,其特征在于 它是由下述原料按所述重量份数制备而成,克林霉素磷酸酯300- 400g、氢氧化钠24. 3- 25. 5g,取符合所述重量份数的氢氧化钠溶于1500- 1900g注射用水中,取符合所述重量份 数的克林霉素磷酸酯原料溶于氢氧化钠溶液中,搅拌均匀,加注射用水定溶至2000ml,然后 用0. 65μm的微孔滤膜进行粗滤,再用0. 22μm微孔滤膜进行精滤除菌,灌装,即得克林霉 素磷酸酯注射液。但是克林霉素磷酸酯注射液在水中容易水解,产生有关物质,影响药品的 质量。
[0006] CN200910074280.X公开了一种克林霉素磷酸酯注射液及其制备方法,含有有效剂 量的克林霉素磷酸酯,其注射剂的溶媒是质量体积比浓度为〇. 3~4%的丙二醇溶液或质 量体积比浓度为0. 5~4%的乙醇溶液。方法为a、选用质量体积比浓度为0. 3~4%的丙 二醇溶液或质量体积比浓度为〇. 375~5%的乙醇溶液为注射剂的溶媒;b、将上述质量份 比的丙二醇或无水乙醇溶于80%总体积的注射用水中,按照氢氧化钠:克林霉素磷酸酯= 1 : 67~69的质量比计,加入氢氧化钠,搅匀后,加入克林霉素磷酸酯,搅拌溶解后,再加入 剩余量的注射用水。虽然本发明能够一定程度抑制克林霉素磷酸酯的水解,但是克林霉素 在乙醇微溶,克林霉素磷酸酯注射液在贮存过程中可能产生一些有关物质。
[0007]

【发明内容】

[0008] 本发明的目的是提供一种稳定性高,杂质含量少的克林霉素磷酸酯注射液。
[0009] 本发明的另一目的是提供上述克林霉素磷酸酯注射液的制备方法。
[0010] 本发明采用以下技术方案: 一种克林霉素磷酸酯注射液,每535Kg克林霉素磷酸酯注射液包括以下成分:克林霉 素磷酸酯89. 125Kg,苯甲醇4. 725Kg,乙二胺四乙酸二钠0. 25Kg,质量浓度为10%的氢氧化 钠溶液适量,余量注射用水,克林霉素磷酸酯注射液的pH值为6. 4-6. 8。
[0011] 在实际操作中,氢氧化钠溶液的准备量为62. 5L。
[0012] 本发明采用苯甲醇作为助溶剂,通过EDTA与水中金属离子的络合,避免金属离子 催化克林霉素分解产生林可霉素,从而控制有关物质的含量。本发明制备得到的克林霉素 磷酸酯注射液与现有技术利用乙醇溶解克林霉素磷酸酯相比,更加稳定,不易分解,杂质含 量低。
[0013] 本发明还提供了上述的克林霉素磷酸酯注射液的制备方法,包括以下步骤: 第一步,称取各成分,在混合罐中加入350Kg注射用水,打开混合罐的搅拌器使搅拌速 度达到30-40HZ,冷却注射用水至室温; 第二步,将乙二胺四乙酸二钠加入混合罐搅拌至溶解; 第三步,将苯甲醇加入混合罐搅拌至溶解; 第四步,将克林霉素磷酸酯分批投入混合罐,然后加入氢氧化钠溶液调节pH至 6. 4-6. 8,搅拌至溶解;重复上述步骤,直至投加完毕; 第五步,加入剩余的注射用水,搅拌50-70分钟使溶液混合均匀; 第六步,经〇. 1μm、0. 45μm、0. 22μm的过滤器除菌过滤至无菌储罐,无菌灌装,即得。
[0014] 在上述方法中,第一步所述的物料称量逐一称取,所使用的工器具分开使用。
[0015] 第二步和第三步所述的投料顺序不允许改变。这是因为乙二胺四乙酸二钠作为金 属络合剂,为防止产品组分与金属离子反应所以必须先加,才能起到防止产品氧化作用。
[0016] 作为优选,第二步、第三步和第四步的搅拌时间均为18-22分钟,以保证搅拌混合 使之溶解完全。
[0017] 作为优选,第四步加入氢氧化钠溶液调节pH至6.5。溶解克林霉素磷酸酯的效果 最好。
[0018] 作为优选,第一步到第五步搅拌器一直搅拌,且搅拌速度维持在30-40HZ,保证定 容前搅拌电机一直处于运行状态,确保能够完全混合溶解。
[0019] 作为优选,称量过程在负压称量仓下完成。负压称量仓提供的是垂直单向气流,部 分洁净空气在工作区循环,部分排出,使工作区产生负压,防止交叉污染,并能控制粉尘试 剂的上扬外溢,防止粉尘试剂的对人体的吸入危害。
[0020] 作为优选,在第五步之后、第六步之前进行取样化验,确保工艺参数满足规定,减 少产品不合格等带来的经济损失。
[0021] 作为优选,第六步所述的过程中,过滤开始时做压力保持测试,过滤过程对重量变 化进行跟踪,过滤结束后确认过滤器的完整性,保压备用。
[0022] 作为优选,第六步所述的过程中,经0. 1μm、0. 45μm、0. 22μm的过滤器除菌过滤 至无菌储罐,再经0. 22μm的过滤器送至灌装针头,无菌灌装。这是因为在药液经0. 1μm、 0. 45μm以及两道0. 22μm除菌过滤器后灌装可以彻底除菌。
[0023] 作为优选,第四步,将克林霉素磷酸酯均分为八份,取一份克林霉素磷酸酯投入混 合罐,然后加入氢氧化钠溶液调节pH至6. 4-6. 8,搅拌至溶解;重复上述步骤,直至投加完 毕。
[0024] 作为优选,第六步采用BFS无菌灌装工艺。BFS无菌灌装工艺是在计算机程序控制 下自动完成所有物料管线的CIP/SIP(在线清洗/在线灭菌),制瓶、灌装、封口三种工艺过 程均在A级风淋室保护下的同一无菌工位完成。整个生产过程都由计算机程序控制,按设 定的参数自动完成。工艺过程中可能出现的风险(环境、温度、压差、执行程序的完整性等因 素)都由计算机控制系统全过程监控,整个生产过程的各项参数完整的储存在计算机中,可 随时查阅,但不可更改,最大限度的减少了人为干预,生产工艺的完整性和参数的重现性非 常可靠。
【具体实施方式】
[0025] 下面结合具体实施例对本发明作进一步详细介绍。
[0026] 实施例1 一种克林霉素磷酸酯注射液,每535Kg克林霉素磷酸酯注射液包括以下成分:克林霉 素磷酸酯89. 125Kg,苯甲醇4. 725Kg,乙二胺四乙酸二钠0. 25Kg,质量浓度为10%的氢氧化 钠溶液适量,余量注射用水。
[0027] 上述的克林霉素磷酸酯注射液的制备方法,包括以下步骤: 第一步,称取各成分,所述的物料称量逐一称取在负压称量仓下完成,所使用的工器具 分开使用;在混合罐中加入350Kg注射用水,打开混合罐的搅拌器使搅拌速度达到30Hz且 在整个配置过程中维持这个搅拌速度,冷却注射用水至室温; 第二步,将乙二胺四乙酸二钠加入混合罐搅拌22分钟至溶解; 第三步,将苯甲醇加入混合罐搅拌22分钟至溶解; 第四步,将克林霉素磷酸酯均分为八份,取一份克林霉素磷酸酯投入混合罐,然后加入 氢氧化钠溶液调节pH至6. 4,搅拌22分钟至溶解;重复上述步骤,直至投加完毕; 第五步,加入剩余的注射用水,搅拌70分钟使溶液混合均匀;取样化验; 第六步,
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