一种草酸普拉格雷片剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种草酸普拉格雷片剂及其制备方法，具体说，是涉及一种活性成分 为普拉格雷草酸盐的片剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
【背景技术】
[0002] 血栓类疾病是由于血栓引起血管腔狭窄与闭塞，导致主要脏器器官缺血或血管梗 塞而引起机能障碍的疾病。血栓类疾病由于较高的致残率和致死率，已经成为一种最为严 重威胁人类健康的疾病之一。抗血栓药物主要用于血栓栓塞性疾病的治疗和预防，现有的 抗血栓药物主要包括抗凝血药、溶栓药和抗血小板聚集药。
[0003] 普拉格雷是一种白色结晶状固体，不溶于水，易溶于乙酸乙酯，微溶于乙醚。普拉 格雷盐酸盐由日本Sankyo公司和美国EliLilly公司共同开发，于2009年2月23日获欧 盟批准上市，为一种新的口服有效噻吩并吡啶类药物，是一个无活性的前体药物，需经细胞 色素P450酶系代谢转化至活性代谢物后才能不可逆地抑制血小板上的P2Y12二磷酸腺苷 受体，应用于治疗动脉粥样硬化和急性冠状动脉综合症。
[0004] 现有研究表明：普拉格雷碱及其各类盐都不稳定，容易水解，随温度、湿度的影响 很大，与空气中的氧接触时间稍长，其含量就会明显降低，有关物质等杂质会明显上升，质 量控制比较困难。因此，生产普拉格雷制剂时，对制剂处方的组成和工艺条件要求非常苛 亥IJ，必须要求压片物料具有非常好的流动性和可压性，并在整个制备过程中尽可能保证普 拉格雷不发生分解。现有技术中，制备包含普拉格雷及其盐的片剂都采用全粉末混合压片 工艺或干法制粒压片工艺，存在的问题是，无论是全粉末压片还是干法制粒，对辅料的物理 性质以及压片设备都有较高的要求，常用的粉末压片或干法制粒压片处方组成难以满足质 量要求，特别是在片剂制备的关键指标流动性和可压性方面存在很大难题。
【发明内容】
[0005] 针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种草酸普拉格雷片剂及其 制备方法，满足普拉格雷制剂的工业化生产要求。
[0006] 为达上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0007] -种草酸普拉格雷片剂，包含草酸普拉格雷、微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠、 二氧化硅、十二烷基硫酸钠、酒石酸和聚维酮K30。
[0008] 所述的草酸普拉格雷片剂，按100质量份片剂计，较优的组成处方如下：
[0009]
[0010] 所述的草酸普拉格雷片剂，按100质量份片剂计，最优的组成处方如下：
[0011]
[0012] 由于草酸普拉格雷溶解度较低，且随pH增加，草酸普拉格雷溶解度呈明显降低趋 势，因此，本发明通过在处方组成中加入十二烷基硫酸钠和酒石酸，从而保证了草酸普拉格 雷片剂的溶出速度。并且实验结果显示，所述片剂的组成辅料与活性成分草酸普拉格雷均 有良好的相容性，符合制剂工艺要求。
[0013] -种制备本发明所述的草酸普拉格雷片剂的方法，包括如下步骤：
[0014] a)空白颗粒的制备：首先将处方量的微晶纤维素、甘露醇和1/2处方量的羧甲基 淀粉钠混合均匀，然后用处方量的聚维酮K30配制成的水溶液制软材，湿法制粒后在低于 50°C下干燥至颗粒水分小于3. 5wt%，整粒得空白干颗粒；
[0015] b)总混压片：首先将处方量的草酸普拉格雷、十二烷基硫酸钠、酒石酸、二氧化硅 及1/2处方量的羧甲基淀粉钠混合均匀，然后与上述空白干颗粒混合均匀后进行压片。
[0016] 本发明的上述制备方法，通过采用先将部分辅料湿法制粒成空白颗粒，然后混入 主药和剩余部分辅料，不仅解决了流动性和可压性问题，而且解决了活性成分草酸普拉格 雷的稳定性问题，使所得片剂产品具有良好的溶出度，且质量稳定，并对生产设备要求低， 降低了生产成本，满足工业化生产要求。
[0017] 为了达到更好的技术效果，所述的草酸普拉格雷片剂为草酸普拉格雷薄膜包衣 片。
[0018] 所述的草酸普拉格雷薄膜包衣片是由草酸普拉格雷素片与胃溶型薄膜包衣预混 剂制成，所述的胃溶型薄膜包衣预混剂是由10~13质量份的欧巴代包衣粉与70质量份的 水形成。
[0019] 所述的草酸普拉格雷薄膜包衣片的制备，包括如下步骤：
[0020] 1)称取10~13质量份的欧巴代包衣粉和70质量份的水，搅拌使混合均匀，制成 胃溶型薄膜包衣预混剂，备用；
[0021] 2)称取100质量份草酸普拉格雷素片置包衣锅内，调整包衣锅转速为5~15转/ 分钟，控制进风温度为40~50°C，待素片温度达到35~40°C时，喷入步骤1)制备的胃溶 型薄膜包衣预混剂，直至包衣增重4% ±0. 5 %，停止喷液，继续干燥15~30分钟，即得草 酸普拉格雷薄膜包衣片。
[0022] 本发明中所述的草酸普拉格雷原料是由普拉格雷与草酸按摩尔比1 :(1~2)在有 机溶剂中于0~l〇〇°C反应1~24小时得到，具体制备方法可参照CN200810014873. 2中所 述的普拉格雷盐的制备方法。
[0023] 与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
[0024] 本发明提供的草酸普拉格雷片剂采用的辅料不仅价廉易得，而且能与活性成分草 酸普拉格雷具有很好的相容性，并且制备工艺新颖简单，既解决了流动性和可压性问题，也 解决了活性成分草酸普拉格雷的稳定性问题，使得所制备的片剂产品具有良好的溶出度、 质量稳定、对生产设备要求低、生产成本低等优点，具有显著的工业化应用价值。
【具体实施方式】
[0025] 下面结合实施例对本发明的技术方案做进一步详细、完整地说明。实施例中所用 的草酸普拉格雷原料是参照CN200810014873. 2中所述的普拉格雷盐的制备方法制备得 到，即：普拉格雷碱与草酸按摩尔比1:2投料，先将普拉格雷碱溶于适量乙醇-乙腈（体积 比1:1)混合溶剂中制成有机溶液，然后将配制的浓度为lg/mL的草酸水溶液缓慢滴入有机 溶液中，滴毕，于室温下搅拌反应，当TLC监测反应完全，浓缩，收集固体得粗品，再用乙醇 重结晶两次，即得草酸普拉格雷，HPLC法检测纯度为98. 1 %。
[0026] 实施例1 :草酸普拉格雷素片的制备
[0027] (1)处方：
[0028]a) 1000片5mg规格处方：6.205g草酸普拉格雷、4. 795g十二烷基硫酸钠、45g微晶 纤维素、60g甘露醇、6g羧甲基淀粉钠、3g二氧化硅、5g聚维酮K30、20g酒石酸。
[0029] b)1000片10mg规格处方：12. 410g草酸普拉格雷、4. 590g十二烷基硫酸钠、45g微 晶纤维素、60g甘露醇、6g羧甲基淀粉钠、3g二氧化硅、5g聚维酮K30、20g酒石酸。
[0030] C) 5万片5mg规格处方：310. 25g草酸普拉格雷、239. 75g十二烷基硫酸钠、2. 25kg 微晶纤维素、3. 00kg甘露醇、300g羧甲基淀粉钠、150g二氧化硅、250g聚维酮K30、l. 00kg 酒石酸。
[0031] (2)制备方法：
[0032]a)将微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠分别过80目筛；称取处方量聚维酮K30 配制成5wt%的聚维酮K30水溶液；按处方量称取已过筛的微晶纤维素、甘露醇和1/2处方 量的羧甲基淀粉钠，使混合均匀，加入5wt%的聚维酮K30水溶液，制软材，湿法制粒后在低 于50°C下干燥至颗粒水分小于3. 5wt%，用24目筛整粒得空白干颗