用于抗肿瘤的螺取代化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及给予螺取代化合物的方法以及基于该化合物的治疗方法，所述化合物 可用做血管生成抑制剂。
【背景技术】
[0002] W02008112407公开了一类螺取代化合物，其制备方法，含有它们作为活性成分的 药物组合物，治疗与血管生成相关的疾病的方法，比如与蛋白酪氨酸激酶相关的肿瘤。它 们可抑制例如VEGFr、EGFr、TOGF酪氨酸激酶的活性，还可以是不可逆的酪氨酸激酶抑制 剂。说明书中还公开了对于所述螺取代化合物的治疗方案，每日口服给药剂量方案优选为 0. 01~200mg/Kg。每日注射给药包括静脉内、肌内、皮下和胃肠外注射和使用输注技术给 药的剂量优选为〇· 01~200mg/Kg。每日直肠给药剂量优选为0· 01~200mg/Kg。每日阴 道给药剂量优选为〇. 01~200mg/Kg。每日局部给药剂量优选为0. 01~200mg，每日给药 1~4次。优选透皮浓度是保持0. 01~200mg/Kg的日剂量所需的浓度。每日吸入给药剂 量优选为0. 01~200mg/Kg。实施例公开了部分螺取代化合物的制剂，包括胶囊剂、液体制 剂。其中胶囊剂含有的活性成分的含量是l〇〇mg。
[0003] 中国专利申请CN102344438A公开了化合物1- [ [ [4- (4-氟-2-甲基-1H-吲 哚-5-基）氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐的A、B、C型晶体及 其制备方法，含有该晶体的药物组合物。并指出适合口服的药物组合物包括片剂、胶囊剂、 粉剂、颗粒剂、滴丸、糊剂、散剂、酊剂等，优选片剂和胶囊剂。其中片剂可以是普通片剂、分 散片、泡腾片、缓释片、控释片或肠溶片，胶囊剂可以是普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊或肠 溶胶囊。可使用本领域公知的常规药用辅料通过常规方法制得。用于口服的片剂和胶囊剂 的单位制剂中活性物质的用量必需根据患者的治疗情况和具体给药途径改变。例如，供口 服给药的单位制剂可方便的含有例如lmg~100mg的活性物质，优选包含3mg~30mg的活 性物质。
[0004] 酪氨酸激酶是一组催化蛋白质酪氨酸残基磷酸化的酶，在细胞内的信号转导中起 着重要的作用，它参与正常细胞的调节、信号传递和发育，也与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移 和凋亡密切相关。许多受体酪氨酸激酶都与肿瘤的形成相关，根据其细胞外区域结构的不 同可分为表皮生长因子受体（EGFR)、血小板衍化生长因子受体（PDGFR)、血管内皮细胞生 长因子受体（VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体（FGFR)等等。目前，在中国上市的酪氨酸激 酶抑制剂有甲磺酸伊马替尼、苹果酸舒尼替尼、盐酸厄洛替尼、达沙替尼、甲磺酸拉帕替尼、 尼洛替尼、吉非替尼、盐酸埃克替尼。
【发明内容】
[0005] -方面，本发明提供了一种治疗肿瘤方法，它包括：对患者给予日剂量为8毫克至 20毫克的化合物I或其药学上可接受的盐，优选10毫克至16毫克的化合物I或其药学上 可接受的盐，较优选10毫克至14毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一个实施方 案中，给予的日剂量为10毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，给 予的日剂量为12毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，给予的日剂 量为14毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，给予的日剂量为16 毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。
[0006] 其中，化合物I的化学名为1-[[[4- (4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基）氧基-6-甲 氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺，其具有如下的结构式：
[0007]
[0008] 化合物I可以以它的游离碱形式给药，也可以以其盐、水合物和前药的形式给药， 该前药在体内转换成化合物I的游离碱形式。例如，以药学上可接受的盐形式给予化合物 I在本发明的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸来制备得到盐。
[0009] 在一些实施方案中，以化合物I盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物 I一盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物I二盐酸盐的形式给药。在一些实 施方案中，以化合物I盐酸盐的晶体形式给药。在特定的实施方案中，以化合物I二盐酸盐 的晶体形式给药。
[0010] 化合物I或其药学上可接受的盐可通过多种途径给药，该途径包括但不限于选自 以下的途径：口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、经 吸入、阴道、眼内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内。在一个特定的实施方 案中，通过口服给药。
[0011] 化合物I或其药学上可接受的盐可以每日给药一次或多次。优选的，每天一次给 予治疗上有效量的化合物I或其药学上可接受的盐。可以以单剂量或多剂量的形式给药， 优选每天一次以单剂量形式给药。每天一次给予上述剂量水平的化合物I或其药学上可接 受的盐，提高了患者的依从性。在一个实施方案中，每天给药1次，并且可以任选以单剂量 每天给药1次。在一个实施方案中，以单剂量的口服胶囊剂每天给药一次。
[0012] 发明人意外发现，化合物I或其药学上可接受的盐在给药时，不需要每天给药，就 可以维持疗效。在一个特定的实施方案中，给药方案为连续2周停1周，即每21天为一个 治疗周期。在一个特定的实施方案中，在一个治疗周期中，每天给药1次，持续给药14天， 然后停药7天。
[0013] 在一些实施方案中，每天一次给予化合物I或其药学上可接受的盐，不仅可以使 得患者血药浓度控制在lOOng/ml以下，药物蓄积程度可控。而且可以达到治疗的效果，对 多种肿瘤都有获益。附图1也说明了这一点。
[0014] 在一些实施方案中，所述肿瘤包括但不限于肝癌、乳腺癌、肾癌、甲状腺髓样癌、软 组织肉瘤。
[0015] 另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，其含有8毫克到20毫克的化合物I 或其药学上可接受的盐。优选的，含有10毫克至16毫克的化合物I或其药学上可接受的 盐。较优选的，含有10毫克至14毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一个实施方 案中，该药物组合物含有10毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中， 该药物组合物含有12毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该药物 组合物含有14毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该药物组合物 含有16毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。
[0016] 化合物I或其药学上可接受的盐可包含在适于各种给药途径的药物组合物中。例 如，化合物I或其药学上可接受的盐可以包含在适于通过选自如下途径给药的药物组合物 中：口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、经吸入、阴 道、眼内、经局部给药（例如通过导管或支架）、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内。可将 化合物I或其药学上可接受的盐配制在各种药学上可接受的药物组合物中，包括口服形式 (例如片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、滴丸、糊剂、散剂）、可注射形式（例如皮下、静脉内、肌内 和腹膜内注射剂）、滴注、外用形式（例如喷鼻制剂、透皮制剂、软膏等等）和栓剂（例如直 肠栓剂和阴道栓剂）。这些不同的药学上可接受的药物组合物可用制药工业上常规使用的 己知技术，用制药工业上常规使用的药学上可接受的载体进行制造。
[0017] 在一个实施方案中，该药物组合物是适于口服的固体制剂。该组合物例如可以是 片剂或胶囊的形式。在一个特定的实施方案中，该药物组合物是胶囊。
[0018] 所述的药物组合物可通过单剂量的形式或多剂量的形式给药。在一个实施方案 中，所述的药物组合物可以单剂量或多剂量的形式一天给药一次。
[0019] 进一步地，本发明提供了一种配制成单剂量形式的药物组合物，其中该单剂量形 式含有8毫克到20毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。优选含有10毫克至16毫克 的化合物I或其药学上可接受的盐，较优选含有10毫克至14毫克的化合物I或其药学上 可接受的盐。在一些实施方案中，该单剂量形式含有10毫克的化合物I或其药学上可接受 的盐。在一些实施方案中，该单剂量形式含有12毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。 在一些实施方案中，该单剂量形式含有14毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一些 实施方案中，该单剂量形式含有16毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。
[0020] 除非另有说明，这里所述的化合物I或其药学上可接受的盐包含化合物I的游离 碱形式、化合物I的盐、化合物I的水合物、化合物I盐的水合物。可用的化合物I的特定 盐形式包括，但不限于苯甲酸盐、甲苯磺酸盐和盐酸盐形式。
[0021] 在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐为化合物I的盐酸盐形式。 在一些实施方案中，为化合物I一盐酸盐的形式。在一些实施方案中，为化合物I二盐酸盐 的形式。在一些实施方案中，为化合物I盐酸盐的晶体形式。在特定的实施方案中，为化合 物I二盐酸盐的晶体形式。
[0022] 所述的药物组合物可以任选地被用于治疗由酪氨酸激酶调控并与所述酪氨酸激 酶活性转导途径异常相关的疾病。在一些实施方案中，所述的药物组合物可用于治疗由 VEGFR-1 (Flt-1)、VEGFR-2 (KDR)、VEGFR3 (Flt-4)、c-kit、PDGFR、FGFR1 介导的疾病。在一 些实施方案中，所述的药物组合物可用于治疗肿瘤，包括但不限于肝癌、乳腺癌、肾癌、甲状 腺髓样癌、软组织肉瘤。
[0023]W02008112407中公开了每日口服给药的剂量，然而在长期、不间断给药时，加剧了 药物的不良反应尤其是严重不良反应的发生率，从而不得不停止给药，导致病情的恶化和 失控。给予本文所述剂量的药物组合物时，发明人意外发现，在维持疗效、有效治疗疾病的 同时，可以间断性地给药，给予患者一定的恢复期，从而大大降低了药物的不良反应尤其是 严重不良反应的发生率，极大地增加了药物的安全性，提高了患者的顺应性。
[0024] 上述剂量水平的药物组合物在给药时，不需要每天给药，就可以维持疗效，这是出 乎意料的。在一个特定的实施方案中，给药方案为连续2周停1周，即每21天为一个治疗 周期。在一个特定的实施方案中，在一个治疗周期内，上述药物组合物每天给药一次，连续 给药14天，然后停药7天。在一些实施方案中，给予所述药物组合物，不仅可以使得患者血 药浓度控制在l〇〇ng/ml以下，药物蓄积程度可控，有效降低了毒性。而且可以达到治疗的 效果，对多种疾病都有获益。
[0025] 再一方面，本发明还提供了一种药盒，其包含本发明的药物组合物，该药物组合物 包含化合物I，其中该药盒进一步包含说明书，该说明书包含一种或多种形式的如下信息： 显示施用该药物组合物所针对的疾病状态，该药物组合物的储存信息、给药信息和关于如 何给予该药物组合物的用法说明。
[0026] 关于所有上述实施方案应该注意的是，该实施方案应该被理解为开放式的，意思 是所述方法可以包括所指定的那些以外的进一步行为，包括对患者给予其他药物活性物 质。类似的，除非另有说明，所述药物组合物、药盒可以进一步包含其他材料，包括其他药物 活性物质。