一种缓释型西罗莫司眼用制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物领域，更具体涉及一种西罗莫司眼用制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002]西罗莫司（Sirolimus)又称雷帕霉素（Rapamycin)，是一种大环内酯抗生素类免 疫抑制剂，其机制在于它能阻断T淋巴细胞活化的后期反应（增殖）抑制细胞从G1期进 入S期，阻断白细胞介素-2 (IL-2)与其受体的结合，使Tc、Td细胞不能成为具有免疫应答 作用的致敏性T淋巴细胞，发挥其免疫作用。作为第三代免疫抑制剂，西罗莫司是迄今为止 发现的毒性较小的新型强效免疫抑制剂，正成为器官移植患者长期免疫抑制治疗的基本药 物。临床上可用于器官移植抗排斥作用和治疗类风湿性关节炎、红斑狼疮、牛皮癣等自身免 疫性疾病，其免疫抑制作用比环孢素强100倍，比他克莫司强30倍。有研究发现在角膜及 视网膜组织中FK506结合蛋白（FKBP)存在高表达，提示西罗莫司应用于眼部的免疫抑制的 潜在价值。
[0003]对于眼部疾病而言，局部用药较之全身用药具有诸多好处。结膜下和玻璃体内注 射用药可以在眼组织内达到有效的药物浓度，但眼内注射给药毕竟是一种创伤性的给药方 法，多次重复注射给药会大大增加感染性眼内炎的发生率。眼科局部用药的最佳方式是滴 眼液，但由于西罗莫司治疗窗窄，高甘油三酯血症、高胆固醇血症等不良反应发生率高，且 西罗莫司难溶于水，而且在水溶液中很容易降解，限制了其在临床上尤其是眼科临床上的 广泛应用。在当代眼科医疗中，涉及中度到重度的眼内炎症，特别如葡萄膜炎等眼科自身免 疫性疾病亟需效果良好的免疫抑制剂。
[0004]丹参和聚卡波非作为粘膜粘附性聚合物释药系统，可以将水和活性分子西罗莫司 包埋在其中，形成稳定的水性凝胶状滴眼液，解决西罗莫司在单纯水溶液中溶解性和稳定 性差的问题。同时，丹参作为一种传统中药材，具有活血祛瘀，安神宁心，排脓，止痛的功效， 将其用于制备西罗莫司眼用制剂，有助于增强西罗莫司的免疫抑制效果和眼组织穿透性。
[0005]因此，添加丹参和聚卡波非作为粘膜粘附性聚合物释药系统，将西罗莫司制备成 一种缓释型司眼用制剂具有一定科学性。
【发明内容】
[0006]本发明的目的在于提供一种眼科药物辅料配方，用其与主药西罗莫司制作成适当 剂型，既方便临床使用，又能够保留西罗莫司的药效。
[0007]本发明缓释型西罗莫司眼用制剂，是以西罗莫司为药效原料，以丹参和聚卡波非 作为粘膜粘附性聚合物释药系统，配以眼局部可以接受的药剂学上所说的制剂辅料所制备 成的缓释型制剂，每100重量份药剂西罗莫司的含量为〇. 01~1. 〇重量份，西罗莫司与白 友多糖胶的用量按其重量比表不为：西罗莫司：丹参：聚卡波非=1 : 〇. 5~5. 0 : 0. 5~ 2〇
[0008]丹参作为一种传统中药材，具有活血祛瘀，安神宁心，排脓，止痛的功效，将其用于 制备西罗莫司眼用制剂的提取方法为：取丹参提取3次，第1次加乙醇回流1. 5小时，滤过， 滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1. 30(55~60°C);第2次加50%乙醇回流1. 5小时，滤 过。第3次加水回流2小时，滤过，合并第2次、第3次滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度为 1. 40(55~60°C)，与第1次的浓缩液合并，混匀，制成相对密度为1. 35~1. 39 (55°C)的 浸膏。该方法可以使丹参的大部分有效成分得以保留，还可除去相当量的杂质，此外还可以 通过膜分离技术和超滤等方法进一步提高丹参纯度。
[0009] 应用以上药用原料和辅料制备的缓释型西罗莫司眼用制剂包括滴眼液、眼用凝 胶、眼药膏或药剂学上所说的任何一种适于眼局部外用的剂型。就其功能，属于缓释型眼科 免疫抑制剂。
[0010] 制备本发明缓释型西罗莫司眼用制剂的辅料包括渗透压调节剂、pH调节剂、抑菌 剂、增稠剂、助溶剂。它们的品种选择和用量分别叙述如下。
[0011] 1.当所制作的剂型为滴眼液或眼用凝胶时，原料组分还包括抑菌剂。所述抑菌 剂为硫柳汞、季铵盐类、杜米芬、冼必泰、三氯叔丁醇、尼泊金类、三梨酸中任何一种或所 述品种的任意组合；抑菌剂的用量以与西罗莫司的重量比表示为，西罗莫司：抑菌剂= 1. 0 : 0. 002 ~0. 5。
[0012] 2.当所制作的剂型为滴眼液时，原料组分还包括增稠剂。所述增稠剂为羟丙甲 纤维素、甲基纤维素、玻璃酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚卡波非、羧甲基纤维素、卡波 姆、硫酸软骨素中的任何一种或所述品种的任意组合；增稠剂的用量以与西罗莫司的重量 比表示为，西罗莫司：增稠剂=1.0 : 0. 1~1.0。可采用不同聚合度，最终使滴眼液达到 合适黏度。
[0013] 3.当所制作的剂型为眼用凝胶时，原料组分还包括增稠剂；所述增稠剂选自羟丙 甲纤维素、甲基纤维素、玻璃酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、卡波姆、硫酸 软骨素、聚卡波非中的一种或所述品种的任意组合；增稠剂的用量以与西罗莫司的重量比 表示为，西罗莫司：增稠剂=1. 〇 : 〇. 5~5. 0。
[0014] 4.当所制作的剂型为滴眼液或眼用凝胶时，使用pH调节剂调节成品药剂的pH值 为5. 5~7. 5 ;所述pH调节剂为氢氧化钠、盐酸、枸橼酸钠、枸掾酸、硼酸、硼砂中的任何一 种或所述品种的任意组合。
[0015] 5.当所制作的剂型为滴眼液时，使用渗透压调节剂调节滴眼液的渗透压摩尔浓度 为250~350m0smol/kg。所述渗透压调节剂为氯化钠、甘露醇的一种或两品种的任意组合。
[0016] 6.当所制作的剂型为滴眼液或眼用凝胶时，使用助溶剂促进西莫罗司溶解，所述 助溶剂为聚山梨酯-80、氢化蓖麻油的一种或两品种的任意组合。
[0017] 7.当所制作的剂型为眼药膏时，原料组分还包括以下品种和用量的辅料：原料 组分与辅料用量重量比例为：西罗莫司：丹参：无水羊毛脂：液状石蜡：黄凡士林= 1 : 0.5~5.0 : 8~15 : 2~10 : 75~95。
[0018] 本发明使用丹参作为粘膜粘附性聚合物释药系统，可以将水和活性分子西罗莫司 包埋在其中，形成稳定的水性凝胶状滴眼液，解决西罗莫司在单纯水溶液中溶解性和稳定 性差的问题。同时，丹参作为一种传统中药材，具有活血祛瘀，安神宁心，排脓，止痛的功效， 将其用于制备西罗莫司眼用制剂，有助于增强西罗莫司的免疫抑制效果和眼组织穿透性。
[0019] 按本发明方法制备的西罗莫司眼用制剂局部外用具有良好的眼内穿透性，眼内生 物利用度较高，不良反应发生率低，提高了临床用药安全性，而且原料易得，制备工艺简单 可行，产率高、成本低，可以实现工业化大规模生产，具有显著的经济效益。
【具体实施方式】
[0020] 以下通过实施例以及实验例对本发明作进一步说明。
[0021] 实施例1-3制备缓释型西罗莫司滴眼液原料组分和用量
[0022]
[0023] 按本发明技术方案，配制西罗莫司滴眼液可选用的辅料不限于上表所列品种，还 可以有多种选择，例如抑菌剂，可以使用药剂学上所称的任何抑菌剂，其用量按药剂学上常 规剂量。如，①〇. 002 %~0. 005 %硫柳汞；②季铵盐类（包括苯扎氯铵、苯扎溴铵）、杜米 芬、冼必泰等，有效浓度为〇· 002 %~0· 01% ;③醇类，常用0· 3~0· 6 %三氯叔丁醇；④尼 泊金类，常用〇. 03~0. 06 %羟苯乙酯；⑤酸类，如0. 01~0. 08 %三梨酸。以上各物质浓度 均为容积-重量百分比，即每百毫升含有克数。
[0024] 制备方法为，用丹参溶解西罗莫司全量，将增稠剂用注射用水使其分散放冷，另用 注射用水溶解pH调节剂、渗透压调节剂、抑菌剂，搅匀过滤，合并二液，再加入已溶解好的 西罗莫司，加注射用水至全量，过滤，分装，即得。使用pH调节剂调节成品滴眼液的pH值为 5. 5 ~ 7. 5〇
[0025] 实施例4-6制备缓释型西罗莫司眼用凝胶原料组分和用量
[0026]
[0027] 按本发明技术方案，配制西罗莫司眼用凝胶可选用的辅料品种不限于上表所列品 种，还可以有以下多种选择：其中，抑菌剂的品种选择和用量同实施例1~3。所述增稠剂 与西罗莫司的用量比为0.5~5.0 : 1.0。
[0028] 制备方法为，用丹参溶解西罗莫司全量，用注射用水溶解增稠剂使其分散放冷，另 用注射用水溶解pH调节剂、抑菌剂，再加已溶解好的增稠剂和西罗莫司，补加注射