可吸入药用组合物和含有该药用组合物的吸入器装置的制造方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及适合于在不同的干粉吸入器中使用的具有增加的生物利用度的药用 制剂。本发明还涉及含有所述药用制剂的这些干粉吸入器。本发明还涉及生产这些制剂的 方法。此外，本发明涉及该制剂的用途和含有该制剂用于治疗哮喘和C0PD的装置。
【背景技术】
[0002] 已知昔萘酸沙美特罗（salmeterolxinafoate)和丙酸氣替卡松（fluticasone propionate)的组合物适合于治疗哮喘和C0PD。它们能以干燥的可吸入粉末制剂的形式施 用，其中，药用容许载体其中可以是乳糖、葡萄糖、麦芽糖、果糖、蔗糖、右旋糖、它们的水合 物或其混合物。
[0003] -直需要提高这些药用制剂的生物利用度和治疗功效，这同时意味着改进治疗有 效性和安全性。
[0004] 已经发现，与已知制剂/SeretideDiscus微量和其他相比，填充到吸入装置中 的所施用的以某些干燥可吸入粉末制剂形式的昔萘酸沙美特罗和丙酸氟替卡松的组合物 (药用容许载体其中可以是乳糖、葡萄糖、麦芽糖、果糖、蔗糖、右旋糖、它们的水合物或其混 合物）提供出乎意料地更好的生物利用度/组织水平，并且因此提供出乎意料地更好的功 效。
【发明内容】
[0005] 在本发明的第一方面中，提供了适合于在干粉吸入器中使用的某些药用组合物， 所述药用组合物包括：
[0006] -适合于在干粉吸入制剂中使用的至少一种药用容许载体；和
[0007] -作为药用活性成分（API)的昔萘酸沙美特罗和丙酸氟替卡松。
[0008] 在本发明的第二方面中，提供了一种生产药用组合物的方法，该方法包括如下步 骤：
[0009] (i)将第一部分的载体和昔萘酸沙美特罗混合在一起，
[0010] (ii)将第二部分的载体与丙酸氟替卡松混合在一起，制备混合物，
[0011] (iii)将在步骤⑴和（ii)中得到的混合物混合在一起；和
[0012] (iv)将在步骤（iv)中得到的干粉混合物填充到干粉吸入器中。
[0013] 在本发明的第三方面中，提供了上述药用组合物在治疗哮喘和C0PD中的用途。
[0014] 在本发明的第四方面中有干粉吸入器，尤其是吸入器的组件或用于吸入器的组 件，包括：
[0015] -储存室，在该储存室中布置根据本发明的并且可选择地用本发明的方法生产的 药用组合物；
[0016] -口 用件；
[0017] -计量杆，其设置有计量室，计量室能相对于储存室移动以从储存室取出部分数量 的药用组合物，并将该部分数量移动至储存室外部的传送位置，其中在传送位置中，该部分 数量布置成被从计量室取出并且被抽吸气流移动至口用件，抽吸气流可通过用户的抽吸动 作产生，抽吸动作是为了吸入进行的，抽吸气流流经可在组件的空气进口与口用件之间建 立的流动通道；
[0018]-活塞，其能相对于计量杆在阻塞位置与非阻塞位置之间移动，在阻塞位置中，流 动通道被活塞阻塞，在非阻塞位置中，允许空气从空气进口经流动通道流向口用件，活塞的 移动可由用户抽吸动作致动，药用组合物含有适合于在干粉吸入制剂中使用的至少一种药 用容许载体和作为药用活性成分（API)的昔萘酸沙美特罗和丙酸氟替卡松。
[0019] 具体描述
[0020] 对肺药输送有显著优点：
[0021] -需要输送一小部分的口服剂量。
[0022] -快速的起效。
[0023]-在系统循环中的浓度低，这与降低系统副作用相关。
[0024] -这种输送方法避免了肝脏对药物的降解。
[0025] -这种输送是无针方法。
[0026] -可以避免胃肠不适。
[0027] 如果在可吸入制剂的情况下提高API的生物利用度，则上述优点表现得更为明 显。一直都有对提高生物利用度的需要。
[0028] 已经检验如何能使用不同的可吸入干粉制剂及其不同的制造方法来提高昔萘酸 沙美特罗-丙酸氟替卡松组合物的生物利用度。
[0029] 发现，如果
[0030] (i)将第一部分的载体和昔萘酸沙美特罗混合在一起，
[0031] (ii)将第二部分的载体与丙酸氟替卡松混合在一起，制备混合物，
[0032] (iii)将在步骤（i)和（ii)中得到的混合物混合在一起；和
[0033] (iv)将在步骤（iv)中得到的干粉混合物填充到干粉吸入器中，于是，所得到的可 吸入药用组合物获得了好得多的API生物利用度。
[0034] 混合可以通过在例如5升容器中使用高剪切搅拌机（CyclomixHosokawa)来进 行。搅拌速度（每分钟转=rpm)的范围可以从250rpm至350rpm，优选从275rpm到325rpm， 最优选在300rpm至310rpm之间。用于示例中的一些的搅拌速度在5升容器中是305rpm。 搅拌时间可以被设定成在30秒至120秒之间，优选在40秒至90秒之间，最优选在50秒至 70秒之间的时间段。在示例中的一些中使用的实际搅拌时间是60秒。容器的填充水平可 以从20 %至90 %，优选40 %至70 %，并且最优选50 %至60 %，其中，大多数示例的当前设 定为58%。
[0035] 因此获得的药用组合物可以包括70质量％~99. 5质量％的适合于在干粉吸入 制剂中使用的药用容许载体以及〇. 1质量％~12. 5质量％的昔萘酸沙美特罗和0. 4质 量％~17. 5质量％的丙酸氟替卡松。
[0036] 因此获得的一组优选药用组合物可以包括88质量％~99. 2质量％的适合于在干 粉吸入制剂中使用的药用容许载体以及〇. 3质量％~5. 0质量％的昔萘酸沙美特罗和0. 5 质量％~7. 0质量％的丙酸氟替卡松。
[0037] 根据不同的药典，所施用的昔萘酸沙美特罗和丙酸氟替卡松可以具有不同的颗粒 尺寸分布。具有在欧洲药典（Ph.Eur.)中所描述的性质的那些药用活性成分（API)是非常 适用的。
[0038] 为了制备根据本发明的制剂，药用容许载体中的一些可以是乳糖、葡萄糖、麦芽 糖、果糖、蔗糖、右旋糖、它们的水合物或其混合物。它们的颗粒尺寸分布可以是不同的。
[0039] 具有Ph.Eur.中所描述性质的载体一般而言是适用的。
[0040] 颗粒尺寸分布可以例如在赫利俄斯装置中使用激光散射通过干法来测量。在昔萘 酸沙美特罗和丙酸氟替卡松的情况下，该方法也是适用的。
[0041] 根据本发明的药用制剂可以用于治疗哮喘、coro和支气管炎。在治疗期间，病人 启动含有本发明的组合物的干粉吸入器并吸入该药用组合物。
[0042] 在干粉吸入器中可以加装上文所述、并可选择地由本发明的方法制成的本发明的 药用组合物。吸入器可以是单剂量吸入器或多剂量吸入器。
[0043] 本公开的一个方面涉及用于吸入器的组件。本公开的进一步的方面涉及包括该组 件的吸入器。因此，下文公开的与组件有关的特征也适用于吸入器并且反之亦然。
[0044] 在一实施例中，组件包括储存室。粉末物质可以被布置在储存室内。粉末物质可 以包括一种或更多种医药物质，并且优选地包括医药物质的载体。
[0045] 在一实施例中，组件包括口用件。口用件可以被提供于与用户相互作用。用户可以 例如通过将其唇部环绕口用件放置来与口用件相互作用，以执行用户抽吸动作用于吸入。 抽吸动作可以产生抽吸气流，该抽吸气流可以从组件的空气进口通过在空气进口与口用件 之间建立的流动通道朝口用件流动。
[0046] 在一实施例中，组件包括设置有计量室的计量杆。计量室被设计成保持部分数量 的粉末物质。计量室可以是延伸穿过计量杆的横向孔。有利的是，计量室能相对于储存室 移动，以从储存室取出部分数量的粉末物质，并将该部分数量移动至储存室外部的传送位 置中。在传送位置中，该部分数量可以布置成被从计量室取出并被抽吸气流移动至口用件。 从储存室到传送位置的移动可以包括计量室相对于储存室的同时轴向和旋转运动。以这种 方式，方便用粉末可靠地填充计量室。有利的是，计量室布置成偏离在其从储存室朝传送位 置移动期间所环绕旋转的轴线。
[0047] 在一实施例中，组件包括活塞。有利的是，活塞能相对于计量杆在堵塞位置与非堵 塞位置之间移动。在堵塞位置中，流动通道可以被活塞阻塞。在非堵塞位置中，允许空气从 空气进口经流动通道流到口用件。有利的是，活塞的移动可以由用户抽吸动作致动。当活 塞处于堵塞位置中时，活塞可以覆盖计量室。因此，当活塞处于传送位置中时，该部分数量 的粉末物质受到活塞的保护，例如防止水分或避免从计量室掉出。由于活塞的移动可以由 用户抽吸动作致动，所以活塞可以只在吸入发生的情况下移动。因此，仅在活塞移动以露出 计量室的情况下并且因此仅在吸入发生的情况下，该部分数量的物质才暴露于环境并且因 此暴露于环境中的水分。此外，由于活塞，保证了如果计量室保持处于传送位置持续更长时 间或组件由于例如摇动而受到外力，没有药剂损失。
[0048] 在一实施例中，组件包括封帽。封帽可以能从组件的其余部分拆除，并且优选地， 可以能重新连接到组件的其余部分。封帽可以覆盖口用件，特别是在它连接到组件其余部 分的情况下。因此，封帽可以保护组件的内侧免受暴露于例如水分等的环境影响。
[0049] 帽可以可释放地连接至计量杆。因此，封帽露出口用件的移动可以被转换成计量 杆的移动，诸如使计量室移动至传送位置中。当计量室已经到达传送位置时，可以释放计量 杆与封帽之间的连接。一旦计量杆从封帽分开，就可以使封帽从组件的其余部分分开。因 此，可以利用使封帽从装置的其余部分分开的移动来使该部分数量的粉末物质移动到传送 位置中。为实现该目的，不需要额外的用户动作。
[0050] 当将封帽重新连接到组件的其余部分时，封帽与计量杆之间的连接可以重新建 立。另外，当将封帽重新连接到组件的其余部分时，计量室可以再次从传送位置移动至储存 室中。当在计量杆与封帽之间重新建立连接时，可以产生优选可听和/或可触知反馈。以 这种方式，可以指示封帽已经正确地重新连接，并且组件准备好使计量室再次从储存室移 动到传送位置中。因此，该反馈向用户提供了可以再次使用组件进行进一步吸入的信息。可 听反馈可以通过在封帽与计量杆之间能重新建立的扣合接合来产生。再次，为了将计量室 移回到储存室中，除将封帽重新连接到组件的其余部分之外，额外的用户动作是不必要的。
[0051] 在一实施例中，在用户抽吸动作之后，活塞被保持在非堵塞位置中。活塞可以被保 持在该位置中，至少直至封帽重新连接到组件的其余部分为止。在封帽到组件的其余部分 的重新连接期间，活塞可以从非堵塞位置移回至堵塞位置。为了这样做，除封帽到组件的其 余部分的重新连接之外，额外的用户动作是不必要的。
[0052] 在一实施例中，组件包括窗口，该窗口允许视觉检查以确保组件是否处于吸入就 绪状态。例如，如果组件处于吸入就绪状态，则处于堵塞位置中的活塞可以通过窗口看见。 当将封帽连接到组件的其余部分时，有利的是，窗口由帽覆盖，并且优选对于用户是不可见 的。例如，活塞可以是绿色的。在由窗口限定的可见区域中活塞的存在向用户表明组件已 经准备好吸入。如果活塞不能通过窗口看见，则窗口可以例如是黑色的。如果活塞是不可 见的，则它可以处于非堵塞位置中，该位置是在吸入之后而在通过将封帽重新连接至组件 的其余部分而再次关闭装置之前的位置。
[0053] 在一实施例中，组件被构造成向用户提供一个或更多个操作反馈，诸如可听、视 觉、可触知和/或吸气反馈。相应的反馈可以向用户指示，吸入正在正确地执行或已经正确 地执行。优选地，向用户提供多个反馈。这些反馈中的第一个可以是视觉检查组件是否处 于吸入就绪状态。第二个可以是当活塞开始从堵塞位置移动至非堵塞位置时所提供的反 馈。该