一种盐酸美金刚缓释-多奈哌齐速释复方胶囊的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明公开了一种治疗中度至重度阿尔茨海默氏型老年性痴呆症的药物组合物。 具体涉及一种盐酸美金刚缓释-多奈哌齐速释复方胶囊及其制备方法，属于药物制剂技术 领域。
【背景技术】
[0002] 阿尔茨海默病（AD)是以记忆力减退、认知功能障碍、精神行为异常为临床特征的 一种慢性进行性精神衰退性疾病。趾宠显示，随着年龄的增大，该疾病的发病率呈上升趋 势，80岁以上老年人发病率达20%。在美国大约有520万人目前患有老年痴呆症，死亡的 年龄基本在65岁以上。我国AD发病率约为1 %左右，估计目前我国60岁以上老年人中AD 患者可高达500万人，65岁以上发病率在3%~5%，并呈逐年递增趋势。由于本病患病率 和致残率高，给患者家庭和社会带来巨大的负担，随着社会老龄化进程的加速，该疾病已逐 渐发展成为严重的公共卫生问题。
[0003] 盐酸美金刚和多奈哌齐在全球阿尔茨海默型老年性痴呆症治疗中均属于一线品 种。盐酸美金刚和多奈哌齐的联用是已经得到确认的治疗中度至重度阿尔茨海默型老年痴 呆症的选择，是一套行之有效的治疗方案。这种治疗将N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA)受体 激动剂与乙酰胆碱酯酶抑制剂合二为一，两种作用机制互补，增加疗效。两种药物联合使用 的疗效超过单独使用乙酰胆碱酯酶抑制剂，可明显改善患者的认知功能、情感和日常生活 能力，较单用盐酸多奈哌齐效果更好。
[0004] 盐酸美金刚目前上市的剂型主要为片剂、口服溶液、缓释胶囊。多奈哌齐国内上市 的剂型主要为片剂、胶囊、口崩片。目前暂未有两种药物组合的剂型上市。本发明的复方胶 囊，其同时含有缓释与速释部分，速释部分使药物快速达到治疗血药浓度，缓释部分可以通 过缓慢释放，使药物维持在一定的血药水平，减少普通剂型所呈现的血药浓度峰谷现象，减 少服用次数。
【发明内容】
[0005] 本发明旨在公开一种药物释放稳定、适于阿尔茨海默型患者服用的盐酸美金刚缓 释-多奈哌齐速释复方胶囊。
[0006] 盐酸美金刚缓释-多奈哌齐速释复方胶囊能减少普通剂型所呈现的血药浓度的 峰谷现象，减少服用次数。
[0007] 本发明所述的盐酸美金刚缓释微丸的结构由内到外依次为空白丸芯、含药层、缓 释包衣层，其中各部分重量百分比分别为：空白丸芯20 %~60 %，含药层10 %~80 %，缓释 包衣层1%~50%。
[0008] 本发明所述的缓释微丸和颗粒的粒径控制范围为30目~100目，优选地为40 目~80目，所述的复方胶囊中缓释微丸与颗粒的重量比例为1:1~3:1。
[0009] 本发明所述的盐酸美金刚缓释微丸成型所用的空白丸芯选自微晶纤维素丸芯、淀 粉丸芯、预交化淀粉丸芯、糊精丸芯、蔗糖丸芯中的一种或多种，优选为微晶纤维素丸芯。 [0010] 本发明所述的盐酸美金刚缓释微丸，其特征在于所述的含药层盐酸美金刚的重量 百分比为50%~90%，优选40%~70%。
[0011] 本发明所述的盐酸美金刚缓释微丸，其含药层除有效成分盐酸美金刚，还包括乙 醇、水、羟丙甲纤维素、聚维酮、二氧化硅、滑石粉其中的一种或多种。
[0012] 本发明所述的盐酸美金刚缓释微丸，其缓释包衣层的缓释包衣材料包括乙基纤维 素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素、羟乙基纤 维素、单硬脂酸甘油酯、聚丙烯酸树脂其中的一种或多种。优选地为，乙基纤维素、羟丙甲纤 维素、单硬脂酸甘油酯。
[0013] 本发明所述的盐酸美金刚缓释微丸，其增塑剂选自甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸其 中的一种或多种。优选地为，聚乙二醇或甘油。
[0014] 本发明所述的多奈哌齐颗粒，除有效成分多奈哌齐，还包括填充剂、崩解剂、粘合 剂。填充剂选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素、玉米淀粉、预交化淀粉其中的一种或多种，优选 地为，乳糖和微晶纤维素；所述的粘合剂选自聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素其中的 一种或多种，优选地为，羟丙甲纤维素；所述的崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维 素、交联羧甲基纤维素钠其中的一种或多种，优选地为，低取代羟丙基纤维素。
[0015] 本发明所述的盐酸美金刚缓释-盐酸多奈哌齐速释复方胶囊，还包括润滑剂，其 润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、氢化蓖麻油其中的一种或多种，优选地为，硬脂酸 镁。
[0016] 本发明提供了一种盐酸美金刚缓释-多奈哌齐速释复方胶囊的制备方法，所述方 法具体如下：
[0017] 步骤一盐酸美金刚缓释微丸的制备
[0018] 1)含药层制备称取处方量的盐酸美金刚溶解于适宜溶剂中，配制成含药液。
[0019] 2)以空白丸芯为核心，将步骤1)配制的含药液喷雾包裹于空白丸芯上，制成含药 小丸；
含药层药液的均匀性和流动性会影响空白丸芯的载药量，先将盐酸美金刚溶解于30% 乙醇或水中，药物溶解，再加入HPMC或PVP K30,配制成含药液，加入二氧化硅或滑石粉，增 加药液的流动性。在上药过程中，空白丸芯载药均匀，包衣过程顺利。
[0020] 3)将缓释包衣材料、增塑剂溶解于水或乙醇或其他溶剂中，配制成缓释包衣液；
[0021] 4)将缓释包衣液喷雾包裹于步骤3)所制得的含药小丸外层，制得盐酸美金缓释 微丸
[0022] 步骤二多奈哌齐颗粒制备
[0023] 将多奈哌齐与填充剂充分混合，再与崩解剂混合均匀，向上述混合物中加入一定 浓度的粘合剂，20目~80目制粒，50°C~60°C干燥，20目~80目整粒，得到多奈哌齐颗粒。 具体实施例
[0024] 步骤三将上述两部分药物混合，再加入润滑剂，混合均匀，填充胶囊。 在优选的实施方案中，本发明提供的盐酸美金刚