包含多奈哌齐的非口服用药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种包含多奈哌齐作为有效成分的非口服用组合物及其制备方法，本 发明的目的在于，通过将一直以口服或经皮给药的形式使用的多奈哌齐制备成包含生物可 降解性生物相容性高分子聚合物及控释剂的微粒而提供一种缓释性非口服用药物组合物， 使其在体内持续释放2~12周以上，用于获得减少对患者的给药频率，并且在血中长时间 维持有效浓度的效果。
【背景技术】
[0002] 近来，随着老年人口的增长，阿尔茨海默（Alzheimer)型痴呆症患者也增加， 因此病人护理已经成为严重的社会问题，并且正迅速开发出抗痴呆药物（sntidementia drugs)。盐酸多奈哌齐（donepezil hy drochloride)被广泛用作具有抑制乙酰胆碱酯酶的 效果的阿尔茨海默病治疗剂。这些抗痴呆药物的大部分以片剂形态通过口服的方式进行给 药。根据疾病或药物的特性，可以适当地选择药物而向患者给药。不仅可以以片剂、胶囊、 糖浆或颗粒剂的形态进行给药，还可以使用注射给药、直肠给药及经皮给药等方式。但是给 正处于发病状态下的痴呆患者口服抗痴呆药是一件困难的事情。
[0003] 为了通过减少服药频率而改善患者的便利性及依从性以及长时间持续维持药物 的浓度，缓释性注射剂被认为是非常有用的给药方法。然而，将抗痴呆药物长时间（例如，4 周以上）施用于患者时，很难使药物在体内维持生物学活性的同时，并持续均匀地释放。因 此，对于长时间具有稳定的药物释放性的抗痴呆药物的释放性注射剂的要求，正在持续增 加。
[0004] 目前，在市场上销售的盐酸多奈哌齐口服制剂的处方模式如下所述。通常的处方 为，刚开始在睡前以5mg的用量进行给药，按照上述方式以一天一次的频率进行4~6周的 给药，之后将用量增加至l〇mg，并以一天一次的频率进行给药。通过这种方式对初次患者进 行治疗时，存在对于每天进行口服给药的服药依从性降低的缺点。因此需要开发出缓释性 注射剂。然而，目前为止，没有将多奈哌齐作为缓释性注射剂而开发的案例。
[0005] 作为用于治疗阿尔茨海默病的释放性制剂的案例有Pengcheng Zhang等制 备多奈哌齐的缓释性微粒，并对其进行评价的例子（Pengcheng Zhang，Lingli Chen， Wangwen Gu，Zhenghong Xu，Yu Gao，Yaping Li，In vitro and in vivo evaluation of donepezil-sustained release microparticles for the treatment of Alzheimer' s disease，Biomaterials，28 (2007) 1882~1888)。他们利用丙交酯和乙交酯的共聚物来制 备了包含多奈哌齐的微球，但是微球中的多奈哌齐的含量为13. 2%左右，药物包封率仅为 66%，因此存在药物损失多，以及为了适用于实际患者而需要的给药量非常多的问题。
[0006] 对此，需要开发出一种作为多奈哌齐的缓释性非口服用制剂，该制剂不需要过多 给药，并且长时间具有稳定的药物释放性，并且能够持续维持血中的有效浓度。
【发明内容】
[0007] 要解决的技术问题
[0008] 本发明是为了改善多奈哌齐的服药依从性而提出的。本发明的目的在于，提供一 种缓释性非口服用制剂，所述制剂是通过将多奈哌齐和生物可降解性生物相容性高分子聚 合物与控释剂一起制备成微球，从而具有长时间稳定的药物释放性。
[0009] 技术方案
[0010] 为了实现上述目，本发明提供一种多奈哌齐微球，所述微球为由包含多奈哌齐或 其药学上可接受的盐的生物可降解性生物相容性高分子聚合物形成的多奈哌齐微球，所述 微球中的多奈哌齐含量为15重量％以上。
[0011] 本发明的多奈哌齐微球可以进一步包含作为控释剂的多奈哌齐的难溶性 盐，并且，作为控释剂使用的难溶性盐可以列举如昔萘酸盐（Xinafoate)、萘二磺酸盐 (napadisilate)或双轻萘酸盐（pamoate)。
[0012] 本发明的多奈哌齐微球中，生物可降解性生物相容性高分子聚合物的固有粘度 为0. 5至I. 9dL/g，例如，可以为聚乙丙交酯（poly (lactide-co-glycolide))、聚丙交酯 (polylactide)、聚乙交酯、聚己内酯、明胶、透明质酸或它们的混合物，优选为聚乙交酯、聚 丙交酯及聚乙交酯和聚丙交酯共聚物中的至少一种。尤其是聚乙交酯和聚丙交酯共聚物 时，丙交酯和乙交酯的摩尔比优选为50:50至90:10,最优选为85:15。
[0013] 本发明的多奈哌齐微球的大小（D50)可以为10至200 μ m，并且，微球中的多奈哌 齐的含量优选为15至50重量％。如果微球中的多奈哌齐的含量少于15重量％，则因过多 的给药量而会存在服药依从性降低的问题；如果微球中的多奈哌齐的含量超过50重量％， 则药物释放加快，因此会存在不能得到充分的缓释性效果的问题，因此不优选。
[0014] 根据本发明的多奈哌齐微球，多奈哌齐的释放时间可以持续2周至12周以上。
[0015] 用于实现本发明的另一目的的多奈哌齐微球的制备方法包括以下步骤：将多奈哌 齐或其药学上可接受的盐及生物可降解性生物相容性高分子聚合物溶解到1种以上的溶 剂中；将所述多奈哌齐及生物可降解性生物相容性高分子聚合物的溶液加入到亲水性高分 子聚合物水溶液中，并进行搅拌，从而形成微球；以及去除溶剂。
[0016] 根据本发明的多奈哌齐微球的制备方法中，根据需要可以进一步包含用乙醇等溶 剂来清洗微球的步骤。通过所述步骤可以抑制多奈哌齐的初期释放。
[0017] 此外，本发明提供一种非口服用药物组合物，所述组合物包含含有多奈哌齐或其 药学上可接受的盐的多奈哌齐微球及药学上可接受的载体。其中，非口服用药物组合物尤 其优选为注射剂。
[0018] 根据本发明的包含多奈哌齐或其药学上可接受的盐的药物组合物，可以作为阿尔 茨海默形态的痴呆症状的治疗剂使用，并且，根据患者的年龄、症状及给药剂型等，可以对 给药用量进行多种调节。对于多奈哌齐的用量方面，可以以2. 0至15. Omg/天量进行给药， 优选以5. 0至10.0 mg/天的量进行给药。
[0019] 根据本发明的多奈哌齐微球，可以以在最终给药时，悬浮在可注射的悬浮剂中而 进行给药的制剂提供。可注射的悬浮剂可以包含作为水溶性有机载体，例如，等渗剂、增稠 剂、表面活性剂及缓冲剂等。可使用的等渗剂可以为甘露醇、蔗糖、山梨糖醇、海藻糖、乳糖 及氯化钠等的水溶性赋形剂或糖类；作为增稠剂，可以列举如羧甲基纤维素钠 （carmellose sodium)、羧甲基纤维素钠或聚维酮等。表面活性剂可以使用属于聚氧乙烯脱水山梨醇种类 的聚山梨酸酯80或聚山梨醇酯20等，也可以使用属于脱水山梨醇酯种类的司盘80或司盘 20等。另外，作为缓冲剂，可以使用磷酸一氢钠 （sodium monohydrog en phosphate)、无水 柠檬酸、氢氧化钠及氯化钠等。
[0020] 有益效果
[0021] 根据本发明的多奈哌齐微球具有长时间稳定的药物释放性，从而能够使多奈哌齐 在血液内，维持有效浓度2周至12周以上，因此制备成注射剂等非口服用制剂时，能够持续 安全地发挥效果，从而能够改善患者的服药依从性。
【附图说明】
[0022] 图1为示出对各实施例的多奈哌齐微球的形态进行测定的扫描式电子显微镜 (SEM)分析结果的照片。
[0023] 图2为示出各实施例的多奈哌齐微球的根据时间的溶出率的图表。
[0024] 图3为示出将各实施例的多奈哌齐微球悬浮剂进行活体内给药时，根据时间的血 中药物浓度的图表。
【具体实施方式】
[0025] 下面，通过实施例更加具体地说明本发明。但是，这些实施例仅是为了例示本发 明，本发明的范围并不限定于这些实施例。
[0026] 实施例1 :多奈哌吝微球的制备
[0027] 在I. 4g的生物相容性高分子聚合物（RES0MER RG 858S生产厂家：勃林格殷格 翰公司（Boehringer Ingelheim))及 0.6g 的多奈哌齐喊（donepezil base)(生产厂家： Megaf ine，印度）中添加12. 6g的二氯甲烷（生产厂家：