用于治疗阿尔兹海默病的鼻用粉雾剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明是一种鼻用粉雾剂，具体来讲是一种用于治疗阿尔兹海默病的鼻用粉雾 剂，还设及该粉雾剂的制备方法。
【背景技术】
[0002] 阿尔茨海默病（AD)是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床 上W记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍W及人格和行为改变等全 面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。
[0003] 姜黄是常见的一种中药，具有破血行气、通经止痛等功能。姜黄的化学成分主要 由姜黄素类和挥发油类组成。其中姜黄素类的主要有姜黄素（curcumin)、去甲氧基姜黄素 (demethoxycur州min)及去二甲氧基姜黄素化isdemethyoxycur州min)。姜黄素具有多种 药理作用，如抗氧化、清除自由基、抗炎、降血脂、抗动脉粥样硬化及抑制肿瘤生长等，并且 姜黄素能够有效的保护屯、血管，对阿尔兹海默病有一定的疗效，但因其溶解度极低，口服首 过消除严重，生物利用度低。
[0004] 目前，国内上市的姜黄素制剂主要有片剂和胶囊剂。片剂及胶囊剂通过口服 给药后其绝对生物利用度均小于10%。目前还有将姜黄素制成凝胶剂（山东大学， 201210149414. 1)通过鼻腔给药的研究，该吸入给药方式具有起效快，使用方便，提高肺部 沉积率等优点，但是该制剂添加了大量的辅料，并且制作方式繁琐，不适合临床推广。
[0005] 发明目的
[0006] 鉴于现有技术的不足，本发明的主要目的在于提供一种用于治疗阿尔兹海默病的 鼻用粉雾剂，其由符合鼻腔给药的姜黄素微粉组成，所述微粉的粒径大于1ym，但不超过 150Jim。
[0007] 优选的，所述微粉的粒径主要分布于6-100ym的范围内。
[0008] 本发明还提供了一种用于治疗阿尔兹海默病的鼻用粉雾剂的制备方法，包括：将 姜黄素原料经0. 5-lMpa的气流粉碎形成符合鼻腔给药的姜黄素微粉。
[0009] 优选的，微粉的粒径主要分布于6-100ym的范围内。
[0010] 前述气流粉碎的操作可利用气流粉碎机等设备实现。
[0011] 与现有技术相比，本发明至少具有如下优点：通过将姜黄素通过气流粉碎的方式 制备成符合鼻用粉雾剂要求的微粉，与口服制剂相比，在用于治疗阿尔兹海默病的同时，明 显提高了其生物利用度。特别是由于该微粉为不含任何辅料的干粉，还能够降低由于辅料 原因导致鼻黏膜刺激的可能性，同时还减少了给药剂量，延长了药物在鼻腔或嗅球的滞留 时间，增加了药物进入脑组织的含量，运对于脑部疾病具有特殊的意义。
【附图说明】
[0012] 图1是本发明一实施例中气流粉碎后姜黄素的粒径图；
[0013] 图2是口服与鼻腔给药下血药浓度曲线；
[0014] 图3是脑脊液浓度；
[001 引 图 4-图 15 为姜黄素鼻腔给药 5min、15min、30min、45min、60min、90min、120min、ISOmin、240min、300min、360min、420min的脑组织分布情况。
【具体实施方式】
[0016] 本发明的一个方面提供了一种用于治疗阿尔兹海默病的鼻用粉雾剂，其由符合鼻 腔给药的姜黄素微粉组成。
[0017] 其中，本发明的粉雾剂为鼻用制剂，其粒径大于1ym，但不超过200ym，尤其优选 在6-100ym，进一步优选大于6ym，而不超过100ym，其能在具有治疗意义的鼻腔鼻甲骨 区沉积，并具有良好流动性，且易于为鼻粘膜等吸收。而若粉末粒径过小（低于6ym)，则可 能会进入肺部，若过大（大于100ym)，则又较难稳定吸附在鼻粘膜等组织上。
[0018] 本发明的另一个方面还提供了一种用于治疗阿尔兹海默病的鼻用粉雾剂的制备 方法，包括：将姜黄素原料经气流粉碎形成符合鼻腔给药的姜黄素微粉。
[0019] 为使所获姜黄素微粉的粒径能尽可能的分布于前述优选粒径范围内，可将前述气 流粉碎的压力控制于0. 5-lMpa左右。
[0020] 本发明的鼻用粉雾剂的有效剂量为90-270mg/天。
[0021] W下结合附图及一实施例对本发明的技术方案作更为具体的说明。
[0022] 本实施例系将姜黄素原料与粉碎压力为0.SMpa气流粉碎机接触粉碎，参阅图2可 W看到，所获姜黄素微粉的粒径大部分在6-150ym，适于应用为鼻用粉雾剂（如下简称"干 粉"）。
[0023] 进一步的，在本实施例中，还进行了如下实验，W确定该鼻用粉雾剂的生物利用度 及其在脑各部和血液中的含量等。
[0024] 1仪器与材料
[002引 Waterse2695高效液相色谱仪；梅特勒MS105十万分之一电子天平；TG16-WS高 速离屯、机（长沙湘智离屯、机仪器有限公司）；SIG560E满旋混合器；CentriVap型离屯、浓缩 仪。
[0026] 姜黄素对照品（中国药品生物制品检定所，批号：201004);分析纯姜黄素（上海 瑞永生物科技有限公司）；肝素钢（Solarbio,批号：425C026);色谱甲醇（江苏汉邦科技有 限公司，批号：150415);乙酸乙醋（南京化学试剂有限公司，批号：14120212696);其余试 剂均为分析纯。
[0027] 实验动物为健康S性SD大鼠，体重250±20g(南京江宁汤山青龙山实验动物中 屯、），于室溫分笼饲养。
[002引 2方法
[0029] 2. 1色谱条件
[0030] 色谱柱化油〇11018(4.6巧50111111，5^111);流动相甲醇：5%冰醋酸水溶液（70:30); 检测波长425皿；流速1血/min;进样量10yL;柱溫30°C。
[0031] 2. 2对照品溶液
[0032] 准确称取干燥后的姜黄素对照品2mg，置于25mL量瓶中甲醇定容，作为胆备液。
[0033] 2. 3姜黄素混悬液制备
[0034] 称取簇甲基纤维素钢0.Ig，均匀撒在20mL蒸馈水上，待其完全溶胀，溶解，称取经 气流粉碎后姜黄素原料药500mg，加入到簇甲基纤维素钢溶液中，揽拌均匀待用。混悬液需 现制现用。
[0035] 2. 4鼻腔用姜黄素粉末
[0036] 分析纯姜黄素经0.SMpa气流粉碎处理，使之达到鼻腔给药粒径要求，如图1所示， 微粉的粒径大于1ym，但不超过150Jim。
[0037] 2. 5给药方案
[003引 2. 5. 1老鼠分组将35只大鼠随机分成3组，灌胃组15只，鼻腔组15只，空白组5 只，大鼠净化喂养7d，给药前禁食12h，全程不禁水。
[0039] 2. 5. 2灌胃给药取大鼠，抽取一定量的姜黄素混悬液，将灌胃针从大鼠口角斜插 入，抵住舌面沿上聘将灌胃针插入食管，推注药液，给药完毕后轻轻拉出灌胃器。灌胃组W 200mg/kg的剂量给W姜黄素原料药混悬液。
[0040] 2. 5. 3鼻腔给药取麻醉大鼠，将鼻腔给药器中装入气流粉碎后的姜黄素原料药，从 大鼠鼻孔插入，快速推动注射器，将姜黄素原料喷射进大鼠鼻腔。鼻腔组W12mg/kg的剂量 给W气流粉碎的姜黄素原料药。
[0041] 2. 5. 4CSF采集方法采用小脑延髓池穿刺术采集大鼠CSF。将麻醉后的大鼠头颈 部毛发剌除，找到枕骨大孔，用注射器刺入小脑延髓池，抽取CSF约100y以备用。