一种组合物及其在抗炎药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及有机合成和药物化学领域，具体设及组合物、制备方法及其用途。
【背景技术】
[0002] 炎症发生在局部，同时也可影响全身。局部临床特征是红、热、肿、痛和功能障碍。 红、热是由于炎症局部血管扩张、血流加快所致。肿是由于局部炎症性充血、血流成分渗出 引起。研发具有抗炎作用的药物对于缓解验证、减轻痛苦有重要意义。
[0003] 炎症的治疗目前已有的药物存在毒性大、安全性低的问题，从天然产物中寻找化 合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物有重要价 值。 |；0004] 本发明设及的化合物I是一个2011年发表（AyumiOhsakietal. , 2011.SalviskinoneA,aditerpenewithanewskeletonfromSalviaprzewalskii. Tetr址e化onLetters52(2011) 1375 - 1377)的化合物，我们对化合物I进行了结构修饰， 获得了两个新的衍生物即化合物HI和化合物IV，并用化合物HI和化合物IV制备了组合 物并对该组合物抗炎症活性进行了评价，其具有抗炎症活性。
【发明内容】
阳0化]本发明公开了一个新的组合物，该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合 物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为10%和90%。
[0006]
[0007] 本发明公开的组合物可W制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。
[0008] 本发明的目的是提供组合物在制备抗炎药物中的应用。所述的炎症为无菌性炎 症。
[0009] 本发明组合物在制备抗炎药物中应用的有益效果如下：
[0010] 首先证明了本发明组合物具有有效抗炎作用。采用了经典的二甲苯所致的小鼠耳 肿胀模型W及大鼠琼脂性足肿胀模型，观察本发明组合物在一定时间内对实验动物的抗炎 作用。研究表明：
[0011] 1、本发明组合物对二甲苯所致的小鼠耳肿胀有明显抑制作用。
[0012] 2、本发明组合物对大鼠琼脂性足肿胀有明显抑制作用。
[0013] W下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制，而是由权利要求加W限定。
【具体实施方式】
[0014] 实施例1化合物SalviskinoneA的制备
[0015] 化合物SalviskinoneA(I)的制备方法参照Ayumi化saki等人发表的文献 (AyumiOhsakietal. , 2011.SalviskinoneA,aditerpenewithanewskeletonfrom Salviaprzewalskii.TetrahedronLetters52 (2011) 1375 - 1377)的方法。
[0016]
[0017] 实施例2SalviskinoneA的0-漠乙基衍生物（II)的合成 阳0化]将化合物I(312mg，1.OOmmol)溶于15血苯，向溶液中加入四下基漠化锭灯BAB) (0. 08g)，1，2-二漠乙烧化760g，20.OOmmol)和6血的50 %氨氧化钢溶液。混合物在35 摄氏度揽拌12h。1化之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烧萃取两次，合并有机相 溶液。然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涂4次，再用无水硫酸钢干燥，最后减 压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油酸/丙酬 =100:1.5,v/v)，收集栋色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物II的栋色粉末（327mg， 78% )O
[0019] 咱NMR巧00MHz，DMS0-de) 5 6. 63(s, 1H)，6. 3^s, 1H)，5. 81(s, 1H)，4. 51(s，2H)，3. 84 (s,IH), 3. 79 (s, 2H), 2. 15 (s,IH), 2. 04 (s,IH) ,1-91 (s,IH),I. 65 (s,IH),I. 39 (s, 3H),I. 08(s，6H)，0. 99(s，6H).
[0020]"cNMR(125MHz,DMS0-d6) 5 188. 07 (S)，183. 70 (S)，154. 38 (S)，147. 57 (S)，140. 2 I(S)，136. 40 (S)，134. 71 (S)，131. 25 (S)，128. 40 (S)，118. 83 (S)，72. 12 (S)，45. 49 (S)，37. 5 4 (S)，33. 58 (S)，31. 78 (S)，26. 17 (S)，25. 12 (S)，24. 66 (S)，23. 51 (S)，23. 17 (S)，22. 65 (S).
[0021] HRMS(ES〇m/z[M+田+calcdforC22H2击r03:419. 1222;found419. 1220.
[0022]
[0023] 实施例3SalviskinoneA的0-(赃嗦基）乙基衍生物（III)的合成
[0024] 将化合物II(209mg，0. 5mmol)溶于25血乙腊当中，向其中加入无水碳酸钟 (690mg，5.Ommol),舰化钟（168mg，l.Ommol)和无水赃嗦（3446mg，40mmol)，混合物加热回 流化。反应结束后将反应液倒入冰水中，用等量二氯甲烧萃取3次，合并有机相。依次用水 和饱和食盐水洗涂合并之后的有机相，再用无水硫酸钢干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物 粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油酸/丙酬=100:1. 5,v/v)，收集栋色 集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物III的淡栋色固体（154. 8mg，73% )。 阳0巧]咱NMR巧00MHz，DMS0-d6) 5 6. 57(s, 1H)，6. 37(s, 1H)，5. 81(s, 1H)，4. 27(s，2H)，3. 84 (s,IH), 3. 12 (s, 2H), 2. 69 (s, 4H), 2. 36 (s, 4H), 2. 14 (s,IH), 2. 05 (s,IH),I. 94 (s,IH),I. 70 (s,IH)，I. 35 (s, 3H)，I. 15 (s,IH)，I. 07 (s, 6H)，I. 00 (s, 6H).
[0026]"cNMR(125MHz,DMS0-d6) 5 188. 23 (S)，183. 96 (S)，154. 74 (S)，148. 03 (S)，140. 7 7 (S)，136. 56 (S)，134. 97 (S)，131. 61 (S)，128. 86 (S)，119. 35 (S)，69. 37 (S)，54. 95 (S)，54. 5 2 (S)，45. 97 (S)，45. 84 (S)，37. 68 (S)，33. 82 (S)，26. 51 (S)，25. 61 (S)，25. 25 (S)，23. 65 (S)， 23. 41 (S)，22. 99 (S).
[0027] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcdfor[26?术203:425. 2804 ;found:425. 2801。
[0028]
[0029] 实施例4 Salviskinone A的0-(lH-四氮挫基）乙基衍生物（IV)的合成
[0030] 将化合物II (209mg，0. 5mmol)溶于20血乙腊当中，向其中加入无水碳酸钟 (345mg，2. Smmol),舰化钟（84mg，0