组合物及其在预防或治疗胰腺纤维化药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及有机合成和药物化学领域，具体设及组合物、制备方法及其用途。
【背景技术】
[0002] 膜腺纤维化是各种原因所致慢性膜腺炎的共同特征，同时也是与其伴随的组织 病理学特点，表现为大量成纤维细胞增生和富含连接组织的细胞外基质。是多种原因导致 膜腺损伤修复的结果，近期发现膜腺星状细胞和多种细胞因子与膜腺纤维化有关，膜腺纤 维化目前发病率愈来愈高，急需研发高效低毒的抗膜腺纤维化药物。
[0003] 膜腺纤维化的治疗目前已有的药物存在毒性大、安全性低的问题，从天然产物中 寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物最 有重要价值。
[0004] 本发明设及的化合物I是一个2011年发表（AntonellaMaggioetal. , 2011. Artalbicacid,asesquiterpenewithanunusualskeletonfromArtemisia a化a(Asteraceae)f;romSicily.Tetr址e化onLetters, 52(2011)4543 - 4545)的化合物， 我们对化合物I进行了结构修饰，获得了两个新的衍生物即化合物HI和化合物IV，并用化 合物HI和化合物IV制备了组合物并对该组合物抗膜腺纤维化活性进行了评价，其具有抗 膜腺纤维化活性。
【发明内容】
[0005] 本发明公开了一个新的组合物，该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合 物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为70%和30%。
[0006]
[0007] 本发明公开的组合物可W制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。
[0008] 药效学实验表明，本发明的组合物具有较好的抗膜腺纤维化作用。本发明的药学 上可接受的盐具有同样的药效。
[0009] W下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制，而是由权利要求加W限定。
【具体实施方式】
[0010] 实施例1化合物Arta化icacid的制备
[0011] 化合物Arta化icacid(I)的制备方法参照AntonellaMaggio等人发表的 文南犬(AntonellaMaggioetal. , 2011.Artalbicacid,asesquiterpenewithan unusualskeletonfromArtemisiaalba(Asteraceae)fromSicily.Tetrahedron Letters, 52(2011)4543 - 4545)的方法。
[0012]
[001引实施例2 Arta化ic acid的0-漠乙基衍生物（II)的合成[0014]将化合物I (266mg，1. OOmmol)溶于10血苯，向溶液中加入四下基漠化锭灯BAB) (0. 08g)，1，2-二漠乙烧化760g，20.0 Ommol)和6血的50 %氨氧化钢溶液。混合物在40 摄氏度揽拌16h。1化之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烧萃取两次，合并有机相 溶液。然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涂5次，再用无水硫酸钢干燥，最后减 压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油酸/丙酬 =100:1.0, v/v)，收集栋色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物II的栋色粉末（272mg， 73% ) O
[001引咱NMR巧OOMHz, DMSO-de) 5 11. 41(S,1H)，6. 06(S,1H)，5. 76(S,1H)，4. 99(S,1H)，4 .71 (s, 1H), 4. 56 (s, 1H), 3. 86 (s, 2H), 3. 54 (s, 2H), 2. 65 (s, 1H), 2. 43 (s, 2H), 2. 33 (s, 2H), 2 .10(S,1H)，1. 64(S,3H)，1. 54(S,1H)，1. 44(S,2H)，0. 95(S,3H).
[0016] "C NMR (125MHz, DMS0-d6) 5 201. 95 (S), 175. 93 (S), 149. 13 (S), 148. 15 (S), 117. 0 5 (S)，109. 43 (S)，81. 86 (S)，70. 27 (S)，57. 68 (S)，41. 26 (S)，39. 07 (S)，38. 86 (S)，35. 69 (S) ，33. 36 (S)，30. 72 (S)，20. 44 (S)，18. 42 (S).
[0017] HRMS(ESUm/z[M+H]+calcd for C口H2sBr〇4:373. 1014 ;found 373. 1017.
[001引实施例3Arta化icacid的0-(赃嗦基）乙基衍生物（III)的合成
[0020]将化合物II(187mg，0. 5mmol)溶于25血乙腊当中，向其中加入无水碳酸钟 (345mg，2. 5mmol)，舰化钟（84mg，0. 5mmol)和无水赃嗦（3446mg，40mmol)，混合物加热回流4h。反应结束后将反应液倒入20mL冰水中，用等量二氯甲烧萃取2次，合并有机相。依次 用水和饱和食盐水洗涂合并之后的有机相，再用无水硫酸钢干燥，减压浓缩去除溶剂得到 产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油酸/丙酬=100:1. 5, v/v)，收集 淡栋色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物III的栋色粉末（124. 7mg，66%)。
[0021] Ih NMR(500MHz，DMS0-d6)5ll.56(s，lH)，6.22(dt，J = 3. 9, 1.8Hz, 1H) , 5. 92 (dt, J = 4. 0, 1. 9Hz, IH) , 4. 9 I - 4. 80 (m, 2H) , 4. 76 - 4. 67 (m, IH)，3. 65 (t, J = 7.6Hz, 2H)，2. 80 (m, 5H)，2. 70-2. 62 (m,6H)，2. 45 (td, J = 12. 2, 0.6Hz, 4H)，2. 23 (dd, J = 24. 7, 17. 4Hz, IH)，I. 79 (t, J = 2. OHz, 3H)，I. 72 - I. 51 (m, 3 H), I. 20 (s, IH), I. 10 (s, 3H).
[0022]"c NMR (125MHz, DMS0-d6) 5 202. 02 (S)，176. 02 (S)，149. 24 (S)，148. 28 (S)，117. 2 0 (S)，109. 50 (S)，81. 95 (S)，67. 17 (S)，57. 81 (S)，54.66(S)，54. 31 (S)，45. 42 (S)，41. 39 (S) ，39. 17 (S)，38. 98 (S)，35. 78 (S)，30. 84 (S)，20. 53 (S)，18. 53 (S).
[0023] HRMS(ESI) :m/z[M+田+calcd for Cs化5N2O4:379. 2597 ;found:379. 2592。
[0024]
[002引实施例4Arta化icacid的0-(咪挫基）乙基衍生物（IV)的合成
[0026]将化合物II (187mg，0. 5mmol)溶于25血乙腊当中，向其中加入无水碳酸钟 (345mg，2. Smmol)，舰化钟（84mg，0. Smmol)和咪挫（870mg，IOmmol)，混合物加热回流地。反 应结束后将反应液倒入35mL冰水中，用等量