特异性hcvns5a抑制剂与hcvns3蛋白酶抑制剂的组合的制作方法

文档序号:9587302阅读:602来源:国知局
特异性hcv ns5a抑制剂与hcv ns3蛋白酶抑制剂的组合的制作方法
【专利说明】特异性HCVNS5A抑制剂与HCVNS3蛋白酶抑制剂的组合
[0001] 本申请是申请日2010年10月8日、申请号201080056248.X、发明名称"特异性 HCVNS5A抑制剂与HCVNS3蛋白酶抑制剂的组合"的中国专利申请的分案申请。
[0002] 相关申请的交叉引用 本申请要求保护提交于2009年10月12日的美国临时申请系列号61/250, 648的权益。
技术领域
[0003] 本公开一般设及抗病毒化合物,更具体地设及可抑制丙型肝炎病毒(HCV)的化合 物的组合、包含运类化合物的组合物W及使用运类组合治疗丙型肝炎的方法。
【背景技术】
[0004] HCV为主要的人病原体,全世界感染人口预计为1. 7亿一一大致为受1型人免疫缺 陷病毒感染数量的五倍。运些HCV感染个体的大部分形成严重的进行性肝病,包括肝硬化 和肝细胞癌。
[0005]HCV为正链RNA病毒。基于推导氨基酸序列的比较和在5'非翻译区的广泛相似 性,已将HCV分类为黄病毒科(Flaviviridaefamily)中的独立属。黄病毒科的所有成员 均具有包含正链RNA基因组的包膜的病毒体,所述基因组经由翻译单个连续可读框来编码 所有已知的病毒特异性蛋白。
[0006] 在HCV基因组各处的核巧酸和编码的氨基酸序列内均发现了相当大的异质性,运 归因于编码的RNA依赖性RNA聚合酶的高错误率,所述聚合酶缺少校正读码能力。已表征 了至少六种主要的基因型,且描述了在全世界分布的多于50种亚型。HCV遗传异质性的临 床意义表明了在单一疗法治疗期间产生突变的倾向,因此需要额外的可用治疗选择。基因 型对发病机制和治疗的可能的调节作用仍难W捉摸。单链HCVRNA基因组为约9500个核 巧酸长且具有编码约3000个氨基酸的单个巨大多蛋白的单个可读框(0RF)。在受感染的 细胞中,此多蛋白被细胞和病毒蛋白酶在多个位点切割W产生结构和非结构(N巧蛋白。就 HCV而言,成熟非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生受两种病毒蛋白酶 影响。认为第一种为金属蛋白酶,其在NS2-NS3连接处切割;第二种为包含在NS3的N末端 区之内的丝氨酸蛋白酶(本文中也称为NS3蛋白酶),介导所有随后的NS3的下游切割,在 NS3-NS4A切割位点均W顺式切割,而对剩余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点W反 式切割。NS4A蛋白似乎通过既充当NS3蛋白酶的辅因子,又辅助NS3和其它病毒复制酶组分 的膜定位来发挥多种功能。NS3-NS4A复合体的形成对于适当的蛋白酶活性而言为必需的, 其引起切割事件的蛋白水解效率增加。NS3蛋白也显示出核巧=憐酸酶和RNA解旋酶活性。 NS4B为设及膜网形成的膜内在蛋白,认为HCV复制复合体在所述膜网中装配。NS5B(本文 中也称为HCV聚合酶)为RNA依赖性RNA聚合酶,其设及与其它HCV蛋白(包括NS5A)在 复制酶复合体中复制HCV。
[0007] 用于治疗大多数患有慢性HCV感染的患者的现行护理标准为聚乙二醇化干扰 素-a和利己韦林的方案。然而,高比例的患者未能对此疗法应答且治疗伴随显著的副作 用。因此,对开发更安全和更有效的疗法有极大的需求。尽管许多小分子HCV抑制剂目前 正在临床试验,但是基于来自数个研究的临床数据,显然可能需要抑制剂的组合W在HCV 感染患者中实现持续的病毒应答。在用蛋白酶抑制剂W及核巧和非核巧HCV抑制剂的治疗 时,已在治疗期间的患者中观察到抗性出现,W及治疗后病毒反弹。为了达到最大功效和可 能地根除病毒,关键是要利用联合治疗,尤其是祀定不同HCV病毒祀标的联合治疗。体外基 于复制子的组合研究已显示,用HCV抑制剂的多种组合可达到累加的协同效应。
[000引共有专利申请W02008/021927公开了抑制HCV编码的NS5A蛋白功能的化合物。美 国专利系列号6, 995, 174公开了抑制HCV编码的NS3蛋白酶功能的化合物。本公开教导了 可用于治疗HCV的特异性HCVNS5A抑制剂和HCVNS3蛋白酶抑制剂的组合。

【发明内容】

[0009] 在其第一方面,本公开提供了一种组合物,所述组合物包含治疗上有效量的下式 (I)化合物或其药学上可接受的盐:
和治疗上有效量的下式(II)化合物或其药学上可接受的盐:
W及药学上可接受的载体。在第一方面的第一个实施方案中,式(I)化合物或其药学 上可接受的盐与式(II)化合物或其药学上可接受的盐的比率为约1:3-约3:1。在第一方 面的第二个实施方案中,式(I)化合物或其药学上可接受的盐与式(II)化合物或其药学上 可接受的盐的比率为约1:2. 5-约2.5:1。在第一方面的第=个实施方案中,式(I)化合物 或其药学上可接受的盐与式(II)化合物或其药学上可接受的盐的比率约为1:1。在第一方 面的第四个实施方案中,式(I)化合物或其药学上可接受的盐与式(II)化合物或其药学上 可接受的盐的比率约为1:2. 5。在第一方面的第五个实施方案中,式(I)化合物或其药学上 可接受的盐与式(II)化合物或其药学上可接受的盐的比率约为2. 5:1。
[0010] 在第一方面的第六个实施方案中,本公开提供了一种组合物,所述组合物包含治 疗上有效量的下式(I)化合物或其药学上可接受的盐:
和治疗上有效量的下式(II)化合物或其药学上可接受的盐:
一种或两种具有抗HCV活性的附加化合物,W及药学上可接受的载体。在第屯个实 施方案中,至少一种附加化合物为干扰素或利己韦林。在第八个实施方案中,干扰素选自 干扰素a2B、聚乙二醇化干扰素a、干扰素A、聚乙二醇化干扰素A、复合a干扰素 (consensusinte;rfe;ron)、干扰素a2A和成淋己细胞干扰素X。
[0011] 在第二方面,本公开提供了治疗患者中的HCV感染的方法,所述方法包括给患者 施用治疗上有效量的组合物,所述组合物包含治疗上有效量的下式(I)化合物或其药学上 可接受的盐:
和治疗上有效量的下式(II)化合物或其药学上可接受的盐:
W及药学上可接受的载体。在第二方面的第一个实施方案中,式(I)化合物或其药学 上可接受的盐与式(II)化合物或其药学上可接受的盐的比率为约1:3-约3:1。在第二方 面的第二个实施方案中,式(I)化合物或其药学上可接受的盐与式(II)化合物或其药学上 可接受的盐的比率为约1:2. 5-约2.5:1。在第二方面的第=个实施方案中,式(I)化合物 或其药学上可接受的盐与式(II)化合物或其药学上可接受的盐的比率约为1:1。在第二方 面的第四个实施方案中,式(I)化合物或其药学上可接受的盐与式(II)化合物或其药学上 可接受的盐的比率约为1:2. 5。在第二方面的第五个实施方案中,式(I)化合物或其药学上 可接受的盐与式(II)化合物或其药学上可接受的盐的比率约为2. 5:1。
[0012]在第一方面的第六个实施方案中,本公开提供了治疗患者中的HCV感染的方法, 所述方法包括给患者施用治疗上有效量的组合物,还包括在所述组合物之前、之后或与之 同时施用一种或两种具有抗HCV活性的附加化合物,所述组合物包含治疗上有效量的下式 (I)化合物或其药学上可接受盐:
和治疗上有效量的下式(II)化合物或其药学上可接受的盐:
(II), W及药学上可接受的载体。在第屯个实施方案中,至少一种附加化合物为干扰素或利 己韦林。在第八个实施方案中,干扰素选自干扰素a2B、聚乙二醇化干扰素a、干扰素入、 聚乙二醇化干扰素A、复合a干扰素、干扰素a2A和成淋己细胞干扰素T。
[0013] 在第=方面,本公开提供了一种组合物,所述组合物包含治疗上有效量的下式(I) 化合物或其药学上可接受的盐:
和治疗上有效量的下式(II)化合物或其药学上可接受的盐:
W及药学上可接受的载体,其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐与式(II)化合物 或其药学上可接受的盐的比率约为1:10。
[0014] 本公开的其它方面可包括本文公开的实施方案的适宜组合。
[0015] 再其它的方面和实施方案可在本文提供的描述中找到。
[0016] 说明书中引用的所有专利、专利申请和参考文献均通过引用W其整体结合于本文 中。在不一致的情况下,W本公开(包括定义)为准。
[0017] 本说明书中所用的下列术语具有所示含义: 除非文段另有明确指示,否则本文所用的单数形式"一"、"一个"和"所述"也包括复数 所指。
[0018] 本公开的某些化合物可W可分离的不同稳定构象形式存在。因关于不对称单键的 阻碍旋转(例如由于位阻或环张力)所致的扭转不对称,可允许分离不同的构象异构体。本 公开包含运些化合物的每种构象异构体及其混合物。
[0019] 本公开的化合物可作为药学上可接受的盐存在。本文所用的术语"
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