植入式完全集成电化学传感器的设计和制造【专利说明】[0001]相关申请的交叉引用[0002]本申请要求提交于2013年7月24日的题为植入式完全集成电化学传感器的设计芽口审造（DesignandFabricationofImplantableFullyInte邑ratedElectrochemicalSensors)的美国临时申请号为61/857,995的优先权，其通过引用全部并入本文。[0003]本申请要求提交于2013年12月13日的题为S维高表面面积电极的制造(FabricationofThree-DimensionalHighSurfaceAreaElectrodes)的美国申请号为14/106,701(律师案卷号P1335-U巧的优先权，其通过引用全部并入本文。[0004]本申请还要求提交于2014年2月4日的题为用于医疗监测的植入式无线小型完全集成感应平台（Implant油IeWirelessMinia1:ureF^illyIntegratedSensingPlatformforHealthcareMonitoring)的美国临时申请号为61/935,424的优先权，其通过引用全部并入本文。阳0化]本申请要求提交于2014年2月6日的题为小型化植入式电化学传感器装置（MiniaturizedImplantableElectrochemicalSensorDevices)的美国申请号为14/174,827(律师案卷号P1387-U巧的优先权，其通过引用全部并入本文。
技术领域：
[0006]本公开设及植入式完全集成电化学传感器装置的设计和制造。[0007]背景[0008]对生物指示剂的测量被感兴趣用于各种医学疾病。已经开发了各种系统W经由植入式装置从各种动物（例如，哺乳动物）的活体内测量生物指示剂。[0009]现有植入式装置可能在活体内部产生高的局部溫度。通常，从外部源提供的功率导致植入式装置周围的局部溫度的增加。通常，来自植入式装置的信息传输导致植入式装置周围的局部溫度的增加。然而，活体不可忍受高的内部溫度。高的内部溫度通常导致组织死亡[例如，参考文件5,其通过引用全部并入本文]。[0010]植入式装置所面临的另一个问题是植入式装置周围的活体组织中异物胶囊的形成。在被称之为生物污染的过程中的植入的不久之后，纤维蛋白原和其他蛋白质结合到装置表面。巨隧细胞结合到运些蛋白质上的受体，释放生长因子0或其他炎性因子。胶原被合成并在分泌到细胞外空间之后变得交联，从而逐渐起作用于形成致密的纤维状的异物胶囊。致密的胶囊防止植入式装置与活体接口并从而通常阻碍植入式装置的操作[例如，参考文件6,其通过引用全部并入本文]。[0011]在前述所设及的申请号为14/174,827的美国申请中公开的小型化的植入式电化学传感器装置中在一定程度上解决了运些问题，其通过应用全部并入本文。然而，由于该种小型化植入式电化学传感器的元件中的一些被粘合到装置上，因此其不是完全集成的（例如，单片集成）。[0012]特别是，完全无线植入物被认为是医疗保健系统的未来。运些植入物可在许多方面中改善医疗保健系统。相比于运些装置的大型设计，运些装置的超小型设计提供了许多优点。该尺寸规模被认为是响应植入物而最小化异物。其还将能够使植入程序和移出程序简单化。最后，该类植入物可最小化与当前正在使用的有线系统（诸如经皮连续血糖监测(CGM)系统）关联的感染和刺激的风险。在许多情况下，其中CGM系统为相关示例，远程供电的植入传感器可监测感兴趣的信号的水平，并将数据传输到外部接收器，从而避免与该类有线植入物关联的风险。为了允许可靠的功率递送W及最小化异物响应，可最小化传感器的尺寸和功率损耗。目前为止，所报道的最小的系统占用大约8X4XImm3[例如，参考文件2,其通过引用全部并入本文]。基于CGM传感器的无线功率接触镜片也已经报道为消耗大约3yW[例如，参考文件3,其通过引用全部并入本文]。由此，本公开提供了方法和装置，其可用于制造小型尺寸植入式装置W用于与对体液进行的测量相关的应用，且不限于特定环境中的测量并可用于宽范围的应用。[0013]概述[0014]近年来，微米级/纳米级的固态电化学传感器和致动器得到了许多关注。使用微米/纳米技术的该类传感器的详细设计可设及许多系统级设计问题，运些需要被一起解决W获得特定应用的优化响应。在一些情况下，可使用特殊设计/制造/加工技术W便允许运些装置成为完全集成系统的部分。本申请公开了用于植入式集成系统的示例性实例的该类技术，该实例不应被解释为限制本教导的范围。应理解的是，本领域技术人员可使用运些相同的技术，W用于关于使用微米和/或纳米技术对集成固态电化学传感器和致动器的其他类型进行的设计/制造/加工。[0015]根据本公开的一个实施例，呈现了用于制造小型化植入式装置的方法，该方法包括：通过在基底的第一面上单片集成电子系统来制造电子系统，所述电子系统被配置为，在植入式装置的操作期间经由无线通信链路与外部装置通信并从无线通信链路为植入式装置提取功率；通过在基底的第一面上单片集成线圈制造线圈，所述线圈被配置为提供无线通信链路；W及通过在基底的第一面上单片集成多个电极来制造电化学传感器的多个电极，所述多个电极被配置为在植入式装置的电化学传感器和电子系统之间提供电气接口。[0016]根据本公开的第二实施例，呈现了单片集成小型化植入式装置，包括：用于小型化植入式装置的单片集成的基底，其包括经由多个绝缘层分离的多个金属层；包括多个电极的单片集成电化学传感器；单片集成电子系统；W及单片集成线圈，其中在植入式装置的操作期间，电子系统被配置为：与电化学传感器接口并感测对应于反应的电流，经由线圈提供的无线通信链路与外部装置通信，W及从无线通信链路为小型化植入式装置提取功率。[0017]附图简述[0018]被结合本说明书到并构成该说明书的一部分的随附附图，示出了本公开的一个或多个实施例，并与示例实施例一起用于解释本公开的原理和实施。[0019]图IA和图IB根据本公开的实施例示出用于集成植入式装置的传感器的电极的示例性几何结构。[0020]图2示出图案化电极表面的示例性实施例。[0021]图3A和图3B根据本公开的实施例示出用于集成植入式装置的传感器的示例性几何结构。[0022]图4A和图4B示出使用两种不同沉积方法来覆盖其电极的两个传感器。[0023]图5示出使用CMOS过程创建的集成植入式装置的阱，其可用于支持电极和/或功能化化学物。[0024]图6示出集成植入式装置内的通孔，其可用于在电极和底层电子器件之间提供连接。[00巧]图7示出示例性集成植入式装置。[00%]图8A和图8B分别示出销（Pt)薄膜和销氧化物（PtOx)薄膜的表面的扫面电子显微镜图片。[0027]图9示出硫酸溶液中销的示例性电化学氧化曲线（电流相对电压）。阳02引图IOA-图IOD示出表示过氧化氨溶液中电极（例如，参考电极峭时间稳定性和干扰效应的开路测试的各种图表。[0029]图11示出根据本公开的实施例的示例性集成植入式装置，其传感器具有分布式电极。[0030]图12A和图12B分别示出在功能化之前和功能化之后，具有分布式电极的植入式集成装置的示例性传感器。[0031]图13示出系统的方框图，所述系统包括植入式集成装置、相应外部发送器/阅读器W及两者之间的接口区域。[0032]图14示出示例性3级自同步全波长整流器的电路图示。[0033]图15示出示例性线性电压调节器的电路图示。[0034]图16示出表示6yW负载下所测量的整流器和调节器输出电压相对在外部发送器/阅读器装置和植入式集成植入式装置之间7mm间隔处被传输到集成植入式装置的功率的图表。[0035]图17示出用于植入式集成装置的获取系统的示例性实施例。[0036]图18A和图18B示出用于图17中示出的获取系统的双斜率8位ADC(排除符号位）的性能的图表。[0037]图19示出集成植入式装置的示例性实施的尺寸。[003引图20示出表示用于检测葡萄糖浓度的示例性实施的性能并与商业恒电位器的性能比较的图表。[0039]图21示出表示外部发送器/阅读器装置和集成植入式装置之间的各种通信序列的示波器图象。W40]图22示出表示示例性实施的各种性能的表格。[0041]图23示出图13中示出的系统的方框图，其具有允许系统执行致动任务的额外致动器单元。【具体实施方式】[0042]如本文所使用，"单片基底"为其上单片集成部件的基底，并因此该类部件并不经由机械方式粘附和/或固定到基底。在根据本公开的各种实施例中，单片基底可W是使用技术人员所已知的CMOS技术或其他制造技术的过程的结果。将理解的是，单片基底具有多个面，并且具有至少第一面和第二面。由于第一面和第二面大于单片基底的其他面，因此第一面和第二面可与单片基底的其他面区别开。[0043]如本文所使用，术语"传感器"可指植入式装置的区域，其负责特定生物指示剂的检测。例如，在葡萄糖监测的一些实施例中，传感器接口指示该区域，其中生物样本（例如，血液或孔隙流体）或其部分接触酶（例如，葡萄糖氧化酶）；生物样本（或其部分）的反应导致反应产物的形成，其允许确定生物样本中的葡萄糖水平。在本发明的各种实施例中，传感器进一步包括如在本公开中随后描述的"功能化层"。在本公开的各种实施例中，传感器可W单片集成到单片基底中。在本公开的各种实施例中，单片集成传感器可放置在与相应信号处理电路的单片基底的不同的面上。运可通过类似于下面所描述方法例如在单片基底的娃面上形成高表面电极（例如，图案化电极）并通过单片基底将它们互连到包括信号处理电路的单片基底的其他面来完成。可例如在参考的提交于2013年12月13日的题为S维高表面面积电极的制造（F油ricationofT虹ee-DimensionalHi曲SurfaceAreaElectrodes)的申请号为14/106,701的美国申请（其通过引用全部并入本文）中发现关于传感器和图案化电极及其构造方法的更多信息。[0044]完全集成电化学传感器装置对于在要求不同环境中不同种类的测量的各种应用具有吸引力。对于植入式感应应用的情况，运些装置可检测/提供很具选择性和敏感性的信号W及使用例如CMOS技术与信号处理平台的轻松集成。[0045]根据在W下部分中呈现的本公开的各种实施例，可通过使用设计方法实现运些装置的完全集成，所述设计方法考虑到了电化学传感器周围完整系统的存在。此外，根据用于集成装置的本公开的各种实施例的制造方法和技术与完整系统兼容，并且基本上不影响任何相应子系统的性能。[0046]电化学传感器（例如，电位传感器/电流传感器）可由多个电极组成。通常，使用=个电极，即工作电极、对电极和参考电极。参考电极可用于在目标测量环境（例如，化学溶液、血液、孔隙流体等等）中建立稳定的电位参考。工作电极可用于生成对应于目标测量环境内感兴趣的一个或多个种类的一些接口反应的电信号（例如，电流）。对电极可通常用于平衡工作电极的电流，所述对电极可W是包括目标测量环境中电化学传感器的电路的无源元件。对于其中生成非常小的信号的一些系统，参考电极还可用作对电极并因此消除对第=电极的需要。对于其中可难于放置参考电极的一些其他系统，可使用浮动无参考（电极）设计。还可使用四个或更多电极设计，其中一个W上的工作电极可用于测量差分信号水平W用于更好的抗噪性或者一次测量多个种类。[0047]对于其中传感器的尺寸具有重要性的植入式传感器应用（例如，人类、哺乳动物），浮动无参考设计可导致较小的装置印迹（foo化rint)。然而，如果植入式传感器的长期稳定性为主要设计问题，则具有专用和稳定参考电极的S种电极设计可为更具吸引力的设计方法。[0048]集成电极的微米/纳米级结构可为多种应用提供许多有用的特征。在W上参考的提交于2013年12月13日的题为=维高表面面积电极的制造（F油ricationOfT虹ee-DimensionalHi曲Surfa当前第1页1 2 3 4 5 6