用于抑制疼痛的药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种用于抑制疼痛的药物组合物，还涉及一种该药物组合物的制备方 法。
【背景技术】
[0002] 疼痛一直是临床难以解决的问题，尤其是神经性疼痛。神经性疼痛在人群中的发 病率约为1%，由于病因学复杂，目前非常缺乏有效的治疗措施，常常使用镇痛药物治疗。
[0003] 目前常用普瑞巴林口服制剂作为临床镇痛药物。普瑞巴林属于新型γ-氨基丁酸 (GABA)受体激动剂，可显著减轻来自肌肉、皮肤和内脏神经性疼痛，缓解痛觉超敏和痛觉增 敏，美国FDA已经认证通过，将其用于糖尿病外周神经痛和带状疱疹后遗神经痛，临床剂量 为30-60mg/kg。普瑞巴林的优点是起效快；但是容易产生快速耐受性，作用时间短，为了增 加效果，临床病人需要持续性地增加剂量，以维持镇痛效果，而长期高剂量使用会有头晕、 视力模糊及头痛等副作用。
[0004] 长期以来，本领域技术人员渴望获得一种起效快、镇痛作用维持时间长的镇痛药 物。
【发明内容】
[0005] 本发明要解决的技术问题就是提供一种起效快、镇痛作用维持时间长的用于抑制 疼痛的药物组合物。还提供一种制备该药物组合物的方法。
[0006] 为了解决上述技术问题，本发明的用于抑制疼痛的药物组合物由如下重量份的原 料制成口服制剂：苦参总碱10-100、普瑞巴林30-80。
[0007] 所述药物组合物由如下重量份的原料制成口服制剂：苦参总碱10. 5、普瑞巴林 30 〇
[0008] 所述药物组合物由如下重量份的原料制成口服制剂：苦参总碱21、普瑞巴林30。
[0009] 所述药物组合物由如下重量份的原料制成口服制剂：苦参总碱42、普瑞巴林30。
[0010] 所述药物组合物由如下重量份的原料制成口服制剂：苦参总碱1〇〇、普瑞巴林30。
[0011] 所述药物组合物由如下重量份的原料制成口服制剂：苦参总碱1〇〇、普瑞巴林80。
[0012] 所述药物组合物由如下重量份的原料制成口服制剂：苦参总碱10、普瑞巴林80。
[0013] 所述口服制剂为片剂。
[0014] 本发明制备所述药物组合物的方法包括如下步骤： a. 将苦参粉碎成粗粉； b. 将经上述步骤所得粗粉置提取罐中，加入原料重量9倍的浓度为1-10%的醋酸溶 液，常温浸泡12-72小时，而后过滤，收集滤液，再60°C减压浓缩得浓缩滤液； c. 将经上述步骤处理后的药渣加入4-8倍重量的水，85°C煎煮5次，每次5小时，过 滤，收集并合并煎煮液，再60°C减压浓缩得浓缩煎煮液； d. 将上述步骤所得浓缩滤液和浓缩煎煮液合并，加乙醇使含醇量达65%，静置，过滤， 室温下挥干乙醇，再加乙醇使含醇量为90%，静置过夜，过滤，挥干乙醇，获得苦参总碱液 体； e. 将所得苦参总碱液体喷雾干燥得苦参总碱粉末； f. 将苦参总碱粉末和普瑞巴林粉末混合，制成口服制剂即可。
[0015] 苦参总碱中主要含有苦参碱，氧化苦参碱，槐果碱和氧化槐果碱。通过临床试验， 发现本发明的药物组合物不但起效快，而且镇痛作用维持时间长，克服了现有普瑞巴林口 服制剂的缺点，临床上不需大剂量及长期用药。
[0016] 对大鼠影响的试验 1.大鼠骨癌痛模型的复制 1. 1Walker256细胞致大鼠骨癌痛模型：将Wistar大鼠经3%戊巴比妥钠麻醉后，腹 部向上，右侧后肢剪毛，皮肤消毒，在胫骨上段将皮肤切开约lcm小口，小心暴露胫骨，先用 5mL注射器针头穿刺打孔，然后换用5μL射微量注射器进入骨髓腔，缓慢注入4μL量含 4X104个Walker256癌细胞的生理盐水细胞悬液，注射完毕后迅速用骨蜡封住针孔，无菌 生理盐水冲洗，皮肤缝合，在创口处滴撒庆大霉素注射液以防感染，假手术组动物右侧胫骨 上段注入等体积的生理盐水，其余操作同模型组。术后第7天、第10天对所有手术大鼠进 行热痛阈测定，与假手术组动物比较热痛阈明显减低的动物即判定为癌痛模型成功。
[0017] 1. 2分组与给药：骨癌痛模型成功的大鼠进行分组给药，分别为假手术组、模型 组、复方苦参总碱10. 5mg/kg，普瑞巴林30mg/kg，普瑞+苦参3个剂量，药物均经口灌胃。
[0018] 1.3观察指标： 1. 3. 1所有实验动物均在实验前Id行基础行为学测定。
[0019] 1. 3. 2热痛阈值测定：给药后第1、7、14、21、28天对大鼠热痛阈测定，测定时间为 大鼠当天给药后1小时。热痛阈测定时，先将热板仪调节温度至（52±0. 1)°C，然后将大鼠 放置于热板上，记录出现舔后足时所需要的时间值（s)，即为该动物的痛阈值，每只大鼠测 定3次，每次测定间隔5min以上，取3次均值作为该动物的热刺激痛阈值。
[0020] 1. 3. 3机械痛域值测定：给药后第1、7、14、21、28天对大鼠机械痛域测定，测定时 间为大鼠当天给药后1小时。用von Frey纤维丝以up-down法推算50%缩足阈值：将一 透明玻璃箱（22 cmX12 cmX22 cm)置于金属筛网上，待大鼠在有机玻璃箱中适应15min 后，用vonFrey纤维丝垂直刺激大鼠左后肢足底中部，大鼠出现抬足或舔足行为视为阳性 反应，否则为阴性反应。测定首先从2g开始，当该力度的刺激不能引起阳性反应，则给予 相邻大一级力度的刺激；如出现阳性反应则给予相邻小一级力度的刺激，如此连续进行，直 至出现第一次阳性和阴性反应的骑跨，再连续测定4次。最大力度为15g，大于此值时记为 15g。每次刺激间隔30s。
[0021] 2、药效实验结果见下表 表1对骨癌痛SD大鼠热痛阈值的影响（p±SD)
##Ρ<0·01，#Ρ<0·05 手术组，*Ρ<0·05κ4莫型组 表2对骨癌痛SD大鼠机械痛阈值的影响！:土如）
< 0· 01，#Ρ< 0· 05 以匡手术组，#Ρ< 0· 01，*Ρ< 0· 05κ4莫型组 对神经痛大鼠疼痛阈值的影响 1. 1动物预处理 根据动物体重给予腹腔注射戊巴比妥钠40mg/kg麻醉后，进行SNL模型造模手术， 于术后7天和14天分别测定大鼠机械痛阈值和热痛阈值，根据测定的大鼠机械痛阈值和热 痛阈值对实验造模动物进行随机分组。
[0022] 1. 2动物分组 模型成功大鼠分为：假手术组(双蒸水；ig)、SNL模型组(双蒸水；ig)、普瑞巴林组 (30mg/kg;ig)、苦参总碱组（10. 5mg/kg;ig.)、普瑞 + 苦参（30+10. 5mg/kg;ig)、普瑞 + 苦参 (30+21mg/kg;ig)，普瑞 + 苦参（30+42mg/kg;ig)。
[0023] 1. 3 大鼠脊神经结扎（spinalnerveligationmode