一种用于止血和防粘连的可吸收医用材料及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医用材料技术领域，具体涉及一种用于止血和防粘连的可吸收医用材 料及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 在突发性事故的急救治疗以及各种外科手术中，快速有效地控制出血，能够明显 减少因出血导致的死亡，对患者有着重要的影响。目前，常用的可生物降解的止血材料主要 有纤维蛋白胶、氧化纤维素和氧化再生纤维素、α-氰基丙烯酸酯类组织胶、天然高分子材 料、明胶海绵等。粘连是外科手术特别是腹部手术后普遍存在的问题。术后粘连会导致严重 的并发症，例如在腹部手术中，粘连可能会导致肠梗阻、不孕症和慢性盆腔疼痛等病症。目 前，常用的防粘连材料主要有聚乳酸、天然高分子材料、胶原蛋白等。
[0003] 虽然，目前市面上也有一些用于临床治疗创伤止血的材料，但它们大多有一定的 弊端或局限性。
[0004] 比如中国专利CN03121886. 5 (公开号CN1538006Α)公开了一种用于临床手术、 外伤的局部止血和防粘连的生物纸。其主要成分为含有羧基的高分子化合物和含氨基高分 子物质。在制备过程中，首先将羧基高分子化合物和氨基高分子化合物制成一定浓度的溶 液，并在氨基化合物溶液中加入活化剂，使其产生交联反应。然后将氨基化合物加入羧基高 分子化合物的溶液中，放置一定时间，形成水凝胶。用稀盐酸溶去未反应的氨基化合物，然 后用大量水冲洗，除去未反应的活化剂及反应副产物。在_30°C冰箱中冷冻，然后采用冷冻 干燥机干燥24小时-48小时得到生物纸。通过上述方法得到的生物纸可在临床上用于止 血和预防粘连。这种生物纸虽然具备止血和防粘连的效果，但是在制备过程中添加了交联 剂成分，而且需要使用盐酸以及大量的水进行清洗。交联剂的添加会增加生物纸对于人体 产生危害的风险，而盐酸清洗增加了生产工艺的复杂性，从而使生物纸的大规模生产不易 实现，大量水的使用增加了生产的成本，且容易对环境造成影响。
[0005] 又如中国专利CN201410150503. 7 (公开号CN103920182A)公开了一种生物可吸 收止血膜。该可吸收止血膜是将透明质酸钠与纤维素衍生物进行交联，再与透明质酸钠或 海藻酸钠的交联产物进行混合，然后通过干燥加压制备而成。这种止血膜止血效果良好，降 解速率适中，质地均一柔软并具有一定机械强度。但是，在其制备过程中为了使交联反应完 成，需要对溶液体系的pH值进行调节，另外交联剂的使用不仅增加了生产的成本，也增加 了产品对于人体产生危害的风险。
[0006] 因此，目前临床上对于安全性更高、止血和防粘连效果更理想且制备工艺简单环 保的医用材料的呼声很高。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是为了克服现有技术中的上述各种缺陷，而提供一种用于止血和防 粘连的可吸收医用材料及其制备方法。本发明的医用材料止血和防粘连的效果非常好，且 制备工艺简单，节能环保，适合于工业化生产，因避免了有机溶剂等的大量使用，因此具有 更高的生物安全性。
[0008] 本发明提供的技术方案之一是：一种用于止血和防粘连的可吸收医用材料，其包 括如下原料组分：以重量份计，每100份中含有具羟基和羧基的天然高分子多糖或其衍生 物50-90份、水溶性碱性多糖10-50份；
[0009] 其制备方法包括如下步骤：
[0010] (1)将配方量的具羟基和羧基的天然高分子多糖或其衍生物溶解于水配制成浓度 为0. 02~2. 5%的溶液，静置溶胀，得溶液A;
[0011] (2)将配方量的水溶性碱性多糖溶解于水配制成浓度为0. 02~2. 5%的溶液，静 置溶胀，得溶液B;
[0012] (3)将溶液A和溶液B混合均匀后静置溶胀；
[0013] (4)将步骤（3)得到的混合溶液经干燥和灭菌处理，即得。
[0014] 优选地，所述用于止血和防粘连的可吸收医用材料包括如下原料组分：以重量份 计，每100份中含有具羟基和羧基的天然高分子多糖或其衍生物60-80份、水溶性碱性多糖 20-40份。以此优选的配方制得的医用材料具有良好的亲水性以及优异的吸水性，能够快速 吸收至少自身重量10倍的水分，并在吸水后形成水凝胶粘附在创面表面。
[0015] 更优选地，所述用于止血和防粘连的可吸收医用材料包括如下原料组分：以重量 份计，每100份中含有具羟基和羧基的天然高分子多糖或其衍生物75份、水溶性碱性多糖 25份。以此最佳的配方制得的医用材料具有良好的亲水性以及优异的吸水性能，能够快速 吸收自身重量15倍的水分，并在吸水后形成水凝胶粘附在创面表面。
[0016] 所述重量份可以是μg、mg、g、kg等医药领域公知的重量单位，也可以是其倍数， 如 1/10、1/100、10 倍、100 倍等。
[0017] 所述具羟基和羧基的天然高分子多糖或其衍生物可以是本领域常规所述的各类 具羟基和羧基的天然高分子多糖及其衍生物，如透明质酸及其衍生物、海藻酸及其衍生物 等，优选透明质酸钠。所述的透明质酸钠对分子量没有特殊要求，常规分子量范围内的透明 质酸钠均适用于本发明。
[0018] 所述水溶性碱性多糖可以是本领域常规所述的各类水溶性碱性多糖，如水溶性壳 聚糖、羧甲基纤维素和羧甲基淀粉等，优选水溶性壳聚糖。所述的水溶性壳聚糖对分子量没 有特殊要求，常规分子量范围内的水溶性壳聚糖均适用于本发明。
[0019] 本发明提供的技术方案之二是：前述用于止血和防粘连的可吸收医用材料的制备 方法，其包括如下步骤：
[0020] (1)将配方量的具羟基和羧基的天然高分子多糖或其衍生物溶解于水配制成浓度 为0. 02~2. 5%的溶液，静置溶胀，得溶液A;
[0021] (2)将配方量的水溶性碱性多糖溶解于水配制成浓度为0. 02~2. 5%的溶液，静 置溶胀，得溶液B;
[0022] (3)将溶液A和溶液B混合均匀后静置溶胀；
[0023] (4)将步骤（3)得到的混合溶液经干燥和灭菌处理，即得。
[0024] 其中，步骤（1)和步骤（2)中，所述的水为本领域常规，优选纯化水；所述百分比的 含义为本领域常规的含义，举例来说，1 %即指将lg溶质溶于l〇〇mL水形成的浓度。
[0025] 步骤（1)中，在将配方量的具羟基和羧基的天然高分子多糖或其衍生物溶解于水 时，优选配制成浓度为〇. 5~1. 5%的溶液；所述溶胀的时间优选1~2小时。
[0026] 步骤（2)中，在将配方量的水溶性碱性多糖溶解于水时，优选配制成浓度为0. 5~ 1. 5%的溶液；所述溶胀的时间优选1~2小时。
[0027] 步骤（3)中，所述溶胀的时间优选1~2小时。
[0028] 步骤（4)中，所述干燥优选冷冻干燥，所述冷冻干燥的条件为：在_30°C~_10°C条 件下冷冻1~5h，然后于5°C~30°C干燥15~24h;作为进一步优选，在干燥过程中，体系 的温度在5°C~30°C范围内梯度上升。所述灭菌可使用常规医用材料的灭菌方法，优选辐 照灭菌或电子束灭菌。
[0029] 在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实 例。
[0030] 本发明所用试剂和原料均市售可得。
[0031] 本发明的积极进步效果在于：
[0032] 本发明的医用材料具有非常好的止血和防粘连效果，且不使用交联剂以及胶原蛋 白类成分，大大降低了产品的化学毒性和免疫毒性。依照GB/T16886《医疗器械生物学评 价》系列标准，本发明的医用材料细胞毒性为1级，无致敏性和皮内刺激，无遗传毒性，且与 血液相容性好，其各项理化指标如表1所示。临床前动物实验表明，本发明的医用材料能够 在2分钟内完成止血，并明显降低伤口出血量。另外，在兔趾屈肌腱损伤修复过程中，持续 在腱周形成包膜，阻碍外源性组织，如新生毛细血管、成纤维细胞等肉芽组织靠近或长入肌 腱损伤处，减少粘连形成，并促进肌腱愈合。本发明的医用材料制备方法简单，节能环保，适 合于工业化生产。
[0033] 表 1
[0034]
【附图说明】
[0035] 图1为实施例1制得的医用材料的电子显微镜图，图中显示其高分子网状结构。
【具体实施方式】
[0036] 以下实施例用于说明本发明，但并不用来限制本发明的范围。下述各实施例中，所 使用的各类设备、试剂和材料若无特别说明，均为常规市售可得。
[0037] 实施例1用于止血和防粘连的可吸收医用材料的制备过程
[0038] 本实施例的医用材料包括下述原料组分：以重量份计，分子量为100万道尔顿的 透明质酸钠90份、水溶性壳聚糖10份。
[0039] 所述医用材料的制备过程包括以下步骤：
[0040] (1)将透明质酸钠溶解于纯化水中，制备成浓度为〇. 5%的溶液。搅拌使透明质酸 钠充分溶解，然后静置溶胀lh。
[0041] (2)将水溶性壳聚糖配制成0. 5%浓度的溶液，并使用搅拌器搅拌使其充分溶解。 然后静置溶胀lh。
[0042](3)将（1)、（2)步骤制得的两种溶液混合，搅拌使其混合均匀。静置溶胀2h。
[0043](4)将混匀后的溶液倒入模具中，使用冷冻干燥机_30°C充分冷冻5h后，以10°C、 20°C、30°C的温度梯度进行干燥15h，并辐照灭菌，得到高分子网状的用于止血和防粘连的 可吸收医用材料，其电子显微镜图如图1所示。
[0044] 实施例2用于止血和防粘连的可吸收医用材料的制备过程
[0045] 本实施例的医用材料包括下述原料组分：以重量份计，分子量为100万道尔顿的 透明质酸钠80份、羧甲基纤维素20份。
[0046] 所述医用材料的制备过程包括以下步骤：
[0047] (1)将透明质酸钠溶解于纯化水中，制备成浓度为2%的溶液，搅拌使透明质酸钠 充分溶解，然后静置溶胀2h。
[0048] (2)将羧甲基纤维素配制成0. 8%浓度的溶液，并使用搅拌器搅拌使其充分溶解， 然后静置溶胀lh。
[0049] (3)将（1)、（2)步骤制得的两种溶液混合，搅拌使其混合均匀，静置溶胀2h。
[0050] (4)将混匀后的溶液倒入模具中，使用冷冻干燥机_30°C充分冷冻5h后，以10°C、 20°C、30°C的温度梯度进行干燥24h，并辐照灭菌，得到高分子网状的用于止血和防粘连的 可吸收医用材料。
[0051] 实施例3用于止血和防粘连的可吸收医用材料的制备过程
[0052] 本实施例的医用材料包括下述原料组分：以重量份计，海藻酸钠60份、羧甲基淀 粉40份。
[0053] 所述医用材料的制备过程包括以下步骤：
[0054] (1)将海藻酸钠溶解于纯化水中，制备成浓度为1. 5%的溶液，搅拌使透明质酸钠 充分溶解，然后静置溶胀2h。
[0055] (2)将羧甲基淀粉配制成1. 5%浓度的溶液，并使用搅拌器搅拌使其充分溶解，然 后静置溶胀2h。
[0056](3)将（1)、（2)步骤制得的两种溶液混合，搅拌使其混合均匀，静置溶胀lh。
[0057] (4)将混匀后的溶液倒入模具中，使用冷冻干燥机-10°C充分冷冻