一种制备可降解聚合物载药微球的双注射系统的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明属于生物医学领域，具体涉及一种制备可降解聚合物载药微球的双注射系统。
【背景技术】
[0002]传统的给药方式常引起血药浓度在短时间内波动很大。药物进入体内后很快释放，导致血清中药物水平迅速升高，达到峰值后，药物浓度迅速降低。临床上，药效同血药浓度密切相关，过高的药物浓度会产生副作用，之后血药浓度降低，则可能会导致治疗不充分、药物疗效下降。故保持血药浓度和驻留时间是治疗的基本。为了解决上述问题，药物缓释技术应运而生，它可以使药物在人体内发挥最佳的效用，同时将副作用减小到最低程度，并且还可将药效时间延长。
[0003]生物可降解高分子缓释微球给药系统具有独特的药物保护作用及控制释放特性，作为多肽、蛋白质类大分子药物的传输载体，在延长药物的活性，提高药物稳定性等方面，具有比一般药物制剂明显的优越性。其中，以微球负载药物是常见的药物缓释方式。已有学者研究了包括以白蛋白、明胶、聚乳酸等材料制成的多种球状载药系统，将药物分散或包埋在材料中形成实体球，这类剂型对于缓释与靶向给药系统的发展具有重要的意义。
[0004]传统的微球制备方法有悬浮聚合法、乳液聚合法、分散聚合法与种子聚合法等。悬浮聚合法所制备微球粒径分布相对较宽。乳液聚合法可有目的地控制粒径尺寸，但难以得到粒径为lym以上的产物。分散聚合法由于引入原料过多，一般只用于涂料而非药物。种子聚合法是一种非常理想的方法，但由于整个过程冗长，难以生产实施。
【发明内容】
[0005]为了克服现有技术的缺点和不足，本发明的首要目的在于提供一种制备可降解聚合物载药微球的双注射系统，该系统可以同时以不同的速度分别将聚合物乳液与凝固浴从左右两边进入具有三通结构的T型管，使乳液固化为微球后从下端滴出，用容器进行接收。
[0006]本发明的另一目的在于提供一种可降解聚合物载药微球的制备方法，该方法可获得粒径大小均一，包封率稳定的微球，与比传统方法相比，该方法由于凝固相与聚合物乳液的速度都能精确控制，故可根据需要获得各种粒径的微球。
[0007]本发明通过以下技术方案实现:
[0008]一种制备可降解聚合物载药微球的双注射系统，包括双通道注射栗、第一注射器、第二注射器、具有三通结构的T型管和接收容器；
[0009]所述的具有三通结构的T型管包括第一端部、第二端部、第三部端；第一端部的一端和第二端部的一端均与第三部端的一端连接，第一端部和第二端部的轴线平行；第一端部与第一注射器连接，第二端部与第二注射器连接；接收容器位于第三端部下方；第一注射器和第二注射器固定在双通道注射栗上；
[0010]所述的第二端部的直径优选为第一端部直径的5?10倍，以保证流入的乳化液与凝固液能进行及时良好的接触反应；
[0011]所述的第一注射器的推进速度优选为0.5?2mL/h，所述的第二注射器的推进速度优选为10?20mL/h ;
[0012]所述的双通道注射栗优选为医用微量双通道注射栗；
[0013]所述的制备可降解聚合物载药微球的双注射系统在制备聚合物载药微球中的应用；
[0014]—种可降解聚合物载药微球的制备方法，包含如下步骤:
[0015](1)通过双通道注射栗推动第一注射器将聚合乳液从具有三通结构的T型管的第一端部推入T型管，通过双通道注射栗推动第二注射器将甘油-乙醇凝固液从具有三通结构的T型管的第二端部推入T型管，聚合乳液与甘油-乙醇凝固液接触后固化为微球，从第三端部滴出，被接收于接收容器中；
[0016](2)将收集的产物洗涤并干燥，得到可降解聚合物载药微球；
[0017]步骤(1)中所述的的聚合物乳液为聚合物溶剂体系和可溶于水的药物的水溶液组成的油包水乳化液；所述的聚合物溶剂体系和可溶于水的药物的水溶液的体积比优选为10:1 ；
[0018]所述的聚合物溶剂体系中聚合物的质量分数为2.5%?15% ;
[0019]所述的聚合物优选为聚羟基乙醇酸(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚乳酸(PLA)和羟基乙酸聚合物(PGA)中的至少一种；
[0020]所述的溶剂优选为二氯甲烷(DCM)、三氯乙烯(TCE)、四氯乙烯(PCE)、四氢呋喃(THF)、丙酮和乙酸乙酯(EAC)中的至少一种；
[0021]所述的可溶于水的药物的水溶液的质量分数为1.24%?5% ;
[0022]所述的药物优选为万古霉素、NBD多肽和甲硝锉中的至少一种；
[0023]步骤(1)中所述的甘油-乙醇凝固液中甘油与乙醇的体积比为(9:1)?(3:7);
[0024]步骤(1)中所述的第一注射器的推进速度为0.5?2mL/h，所述的第二注射器的推进速度为10?20mL/h ；
[0025]步骤(1)中所述的第二端部的直径优选为第一端部直径的5?10倍；以保证流入的乳化液与凝固液能进行及时良好的接触反应；
[0026]步骤(2)中所述的洗涤的方法为加入酒精，涡旋，待沉淀后吸出液体，反复3?5次；
[0027]步骤(2)中所述干燥方法为在通风橱风干36?72h ;
[0028]一种可降解聚合物载药微球，通过上述方法制备得到；
[0029]本发明采用医用微量双注射栗将两个注射系统同时以不同的速度分别将聚合物乳液与凝固浴从左右两边进入不规则T型通道，使乳液固化为微球后从下端滴出，用容器进行接收。
[0030]本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果:
[0031](1)可精确控制凝固液与聚合物乳液的推进体积速度与接触时间，由此控制微球的粒径与包封率；
[0032](2)操作步骤少，操作简单，容易实现。
[0033](3)本发明制备的可降解聚合物微球可直接应用于局部注射药物，或复合于3D打印技术(或其他制备技术)制作的组织工程支架中，达到药物缓释、控释作用。
[0034](4)与传统制备微球方法相比，本发明在制备微球的过程中避免了微球与水的接触，最大程度上避免了水溶性药物的流失。
【附图说明】
[0035]图1是本发明可降解聚合物载药微球的双注射系统的结构示意图。
[0036]图2是本发明具有三通结构的T型管的结构示意图。
[0037]图3是实施例3制备得到的可降解聚合物载药微球光学形态图。
【具体实施方式】
[0038]下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
[0039]实施例1
[0040]如图1所示，一种制备可降解聚合物载药微球的双注射系统，包括双通道注射栗
1、第一注射器2、第二注射器3、具有三通结构的T型管4和接收容器5 ;
[0041]所述的具有三通结构的T型管4包括第一端部4-1、第二端部4-2、第三部端4_3 ;第一端部4-1的一端和第二端部4-2的一端均与第三部端4-3的一端连接，第一端部4-1和第二端部4-2的轴线平行(图2);第一端部4-1与第一注射器2连接，第二端部4-2与第二注射器3连接；接收容器5位于第三端部4-3下方；第一注射器2和第二注射器3固定在双通道注射栗1上；
[0042]所述的第二端部4-2的直径优选为第一端部4-1直径的5?10倍，以保证流入的乳化液与凝固液能进行及时良好的接触反应；
[0043]所述的第一注射器的推进速度优选为0.5?2mL/h，所述的第二注射器的推进速度优选为10?2