8-甲基-n-香草基-反-6-壬烯酰胺在制备治疗肝癌药物中的用图

文档序号:9637242阅读:585来源:国知局
8-甲基-n-香草基-反-6-壬烯酰胺在制备治疗肝癌药物中的用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及制药领域,更具体地说,涉及8-甲基-N-香草基-反-6-壬烯酰胺在 制备用于治疗肝癌的药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 原发性肝癌是世界卫生组织公布的十大恶性肿瘤之一,其男性发病率和女性发病 率在全球范围内分列第五位和第七位,以癌致死疾患中位居第三位。全世界每年新发及死 亡病例约占所有恶性肿瘤的5. 4%。在美国,由于丙型肝炎的感染导致原发性肝癌的发病率 的上升。在全球范围内乙型肝炎依然为主要的致癌病因。我国是一个肝病大国,据统计现 有肝病人群一亿以上,即每十个人中就有一位肝病患者,其中尤以乙型肝炎病毒感染导致 的肝硬化、进而演变为肝癌最为突出。据世界卫生组织2005年全球肿瘤统计分析,目前每 年新患肝癌人数为626000,死亡数598000 ;估计全球范围内20亿人患有乙型肝炎,2亿人 患有丙型肝炎,同时还预计,至2030年原发性肝癌将成为第二位癌症致死疾病。新患肝癌 病人55%发生在我国。
[0003] 近年来随着肝脏外科的发展,肝癌的手术切除率有了很大程度的提高,治疗手段 也得以丰富,如肝移植手术,微波治疗,射频消融治疗,化疗等;治疗的理念亦在更新,如强 调综合治疗等,五年生存率国内已达到40 %左右,但治疗效果仍不理想,亟待改善与提高。 化疗、尤其是靶向治疗是治疗恶性肿瘤的希望和出路所在。有些药物已呈现了较好的疗效 如格列卫等。在原发性肝癌的治疗中索拉菲尼(Sorafenib)已认为有一定的治疗效果,可 部分降低复发转移率,延长生存时间等。对原发性肝癌癌变机制的深入解析,可望为其治疗 效果的改善和提高提供新的手段和方法。而新的靶向治疗药物的开发与应用就是该领域发 展方向之一。
[0004] Capsaicin(辣椒碱,另I」名:8_甲基-N-香草基-反-6-壬稀酰胺)是辣椒中的主要 辛辣成分,Thresh首次将其从辣椒粉中分离并命名为capsaicin。1919年,Nelson报道了辣 椒素的结构,是一种酰基化的香草酸同源同系物高香草酸(homovanillicacid),因此以后 发现的辣椒素受体被命名为香草酸受体(vanilloidreceptor-l,VRl;亦称TRPV1)。辣椒 素受体隶属于瞬时受体势(transientreceptorpotential)家族成员,是一个配体门控的 非选择性阳离子通道;该受体被激活后,通道开放,阳离子从胞外进入胞内,引发了一系列 生物学效应如参与疼痛或炎症反应以及血压调节等。SalatKl,MoniczewskiA,Librowski Τ·的文章Transientreceptorpotentialchannels-emergingnoveldrugtargetsfor thetreatmentofpain.CurrMedChem. 2013 ;20(11) :1409-36 报道了TRPV1 作为镇痛 治疗的祀标。
[0005] 目前已报告capsaicin具有多种生物学效应如抗炎,镇痛,降血压,减肥等,比如 MozsikGl,PastT,AbdelSalam0M,KuzmaM,PerjesiP.的文章Interdisciplinary reviewforcorrelationbetweentheplantorigincapsaicinoids,non-steroidal antiinflammatorydrugs,gastrointestinalmucosaldamageandpreventionin animalsandhumanbeings. ,Inflammopharmacology. 2009June;17 (3) : 113-50 报道了植 物源性辣椒碱抗炎,胃肠粘膜保护作用。已有临床资料显示,该药物对镇痛和治疗胃肠道疾 病显示出初步疗效。而且,该药物是在生物学研究的基础上由植物提取出的有效成分物质, 显示出其安全性。
[0006] 对于capsaicin在制备用于治疗肿瘤、尤其是肝癌的药物中的用途未见更多报 导,有待进一步深入研究和观察。

【发明内容】

[0007] 本发明的目的在于提供8-甲基-N-香草基-反-6-壬烯酰胺(线性分子式 (CH3)2CHCH=CH(CH2)4C0NHCH2C6H3-4-(0H)-3-(0CH3))在制备用于治疗肝癌的药物中的用 途。
[0008] 具体而言,本发明提供了一种具有式I所示结构的8-甲基-N-香草基-反-6-壬 烯酰胺
[0009]
[0010] 在制备用于治疗肝癌的药物中的用途。
[0011] 本发明还涉及上述式I所示结构的化合物与其他治疗肝癌药物联合使用的用途, 所述其他治疗肝癌的药物包括索拉菲尼。
[0012] 本发明的上述式I所示结构的化合物可以采用口服给药、注射给药(如肌肉注射、 静脉注射、腹腔注射)、皮下给药、吸入给药、直肠给药等常用给药方式,可以制备成本领域 常见的剂型,如片剂、胶囊剂、栓剂、粉针、注射剂、气雾剂等。
[0013] 优选地,本发明的上述式I所示结构的化合物采用注射给药方式,按照动物的体 重(kg)来计算,优选给药剂量为2mg/kg,给药方式为腹腔内注射,给药频率1次/天。
【附图说明】
[0014] 图1表示实施例1的对照组和治疗干预组的ScicHfepG2-皮下瘤相对体积。
[0015] 图2表示实施例2的对照组和治疗干预组的Scid-Huh7-皮下瘤相对体积。
【具体实施方式】
[0016] 下面结合实施例对本发明进行进一步说明,需要说明的是,以下实施例并不构成 对本发明要求保护范围的限制。
[0017] 实验材料:
[0018] 裸鼠N0D/SCID,购自北京维通利华公司;
[0019] 肝癌细胞株IfepG2和Huh7,购自中国科学院上海生命科学院细胞库;
[0020] Capsaicin注射药物,购自SigmaAldrich公司的货号规格为1091108-100M的试 剂,溶于DMS0。
[0021] 实施例1
[0022] 采用如上获得的肝癌细胞株Η印G2以5X106个细胞将其注射至每只裸鼠N0D/ SCID的右侧腹,共16只,当肿瘤形成至直径约80mm3将小鼠随机分为对照组和治疗干预组, 每组8只小鼠。
[0023] 采用8-甲基-N-香草基-反-6-千燔酰胺之后肿瘤的夺化
[0024] 治疗干预组采用以上所述的购自SigmaAldrich公司的货号规格为 1091108-100M的试剂溶于DMS0后形成的注射药物,腹腔内注射2mg/kg剂量,1次/天,月中 瘤大小以体积=1/2X长度X宽度2检测,在第65天将小鼠处死,比较生存率和肿瘤体积 大小。
[0025] 按照对照组和治疗干预组每组8只小鼠统计试验结果,本实施例的实验结果如 下:
[0026] 表1Scid-H印G2对照组和治疗干预组的Scid-H印G2-皮下瘤相对体积
[0027]
[0028] 表1中,DMS0代表空白溶剂对照组的ScicHfepG2-皮下瘤相对体积,CAP代表治疗 干预组的Scid-H印G2-皮下瘤相对体积,P值代表对照组和治疗干预组的Scid-H印G2-皮 下瘤相对体积之间的差异。以给药第一天的肿瘤大小为肿瘤体积的100%。
[0029] 实施例2
[0030] 采用如上获得的肝癌细胞株Huh7以5X106个细胞将其注射至每只裸鼠N0D/SCID 的右侧腹,共16只,当肿瘤形成至直径约80_3将小鼠随机分为对照组和治疗干预组,每组 8只小鼠。
[0031] 采用8-甲基-N-香草基-反-6-千燔酰胺之后肿瘤的夺化
[0032] 治疗干预组采用以上所述的购自SigmaAldrich公司的货号规格为 1091108-100M的试剂溶于DMS0后形成的注射药物,腹腔内注射2mg/kg剂量,1次/天,月中 瘤大小以体积=1/2X长度X宽度2检测,在第23天将小鼠处死,比较生存率和肿瘤体积 大小。
[0033] 按照对照组和治疗干预组每组8只小鼠统计试验结果,本实施例的实验结果如 下:
[0034] 表2Scid-Huh7对照组和治疗干预组的Scid-Huh7-皮下瘤相对体积
[0035]
[0036] 表2中,DMS0代表空白溶剂对照组的ScicHfepG2-皮下瘤相对体积,CAP代表治疗 干预组的Scid-H印G2-皮下瘤相对体积,P值代表对照组和治疗干预组的Scid-H印G2-皮 下瘤相对体积之间的差异。以给药第一天的肿瘤大小为肿瘤体积的100%。
[0037] 由表1和表2、图1和图2所示的结果可以看出,注射了 8-甲基-N-香草 基-反-6-壬烯酰胺的小鼠体内的肿瘤体积变化明显较慢,表明8-甲基-N-香草 基-反-6-壬烯酰胺对于Η印G2和HuH7肿瘤具有治疗作用。
【主权项】
1. 具有式I所示结构的8-甲基-N-香草基-反-6-壬締酷胺在制备用于治疗肝癌的药物中的用途。2. 根据权利要求1所述的用途,其特征在于,所述药物的活性成分为8-甲基-N-香草 基-反-6-壬締酷胺,或者8-甲基-N-香草基-反-6-壬締酷胺与其它具有治疗肝癌作用 的药物的组合物。3. 根据权利要求2所述的用途,其特征在于,其它具有治疗肝癌作用的药物为索拉菲 尼。
【专利摘要】本发明涉及具有式I所示结构的8-甲基-N-香草基-反-6-壬烯酰胺在制备用于治疗肝癌的药物中的用途。
【IPC分类】A61P35/00, A61K31/165, A61K31/44
【公开号】CN105395531
【申请号】CN201510884019
【发明人】徐迅迪, 刘国兴, 方雨
【申请人】徐迅迪
【公开日】2016年3月16日
【申请日】2015年12月4日
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