一种治疗能量代谢障碍或神经退行性疾病的药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物领域，具体设及一种治疗能量代谢障碍或神经退行性疾病的药物 组合物。 技术背景
[0002] 线粒体作为细胞代谢网络和信号传导网络的调控中屯、，在人类生长、发育、代谢、 衰老、疾病、死亡W及生物进化等许多方面有着重要的作用。大量研究表明，人类的多种疾 病如神经退行性疾病、肿瘤等都有不同程度的线粒体功能障碍。近年来，人们对神经退行性 疾病的机制做了大量研究，发现之所W引起神经元死亡是由于线粒体机能障碍、氧化应激、 兴奋性毒性、炎症及细胞调亡等所致的。虽然机制设及众多方面，但线粒体功能障碍、能量 代谢异常，已成为公认的早期病理现象。线粒体功能异常会引发一系列相互作用的损伤过 程，从而导致或加速神经退行性疾病的发生或恶化。由此可见，线粒体的能量代谢在能量代 谢障碍和神经退行性疾病的发生和发展过程中有着重要的作用，改善线粒体能量代谢是预 防和治疗运些疾病的重要措施。
[0003]心苹果酸是生物体细胞内存在的一种活性物质，易于吸收，可W迅速通过细胞膜， 进入线粒体内直接参与能量代谢。同时，苹果酸也是苹果酸天冬氨酸穿梭的重要组成部分， 对细胞液和线粒体之间的烟酷胺腺嚷岭二核巧酸(NADH)的转移起到重要的作用。k苹果酸 能减少线粒体的氧化损伤，降低肝脏和屯、肌细胞内活性氧簇(R0S)含量及丙二醒(MDA)水 平，同时体内抗氧化酶活性提高，提高机体的抗氧化能力。
[0004] 辅酶Q10(CoenzymeQ10)又称癸締酿、泛酿和维生素Q10,化学名为2,3-二甲基-5-甲基-6-癸异戊締基苯酿，是一种脂溶性抗氧化剂，作为电子传递链中的递氨体，参与线粒 体氧化憐酸化与ATP的产生过程。它集中在组织细胞中的线粒体，处于复合体I和复合体Π 之间，主要作用是在电子传递链中氧化还原物质之间转移电子，可清除自由基，减少氧化应 激，能激活细胞呼吸、加速ATP的产生。目前在国内外主要用于屯、力衰竭、屯、肌病、屯、肌炎和 肝炎等疾病治疗。近期研究发现，辅酶Q10在神经系统的损伤与修复中也具有重要的保护和 营养作用。
[0005]目前，关于联合使用心苹果酸和辅酶Q10用于治疗能量代谢性障碍W及神经退行 疾病并未见报道，仅一篇中国专利，申请号为201210123329.8名称为"一种核糖功能食品" 公开了WD-核糖、辅酶Q10、k丙酷肉碱、k苹果酸、麦芽糊精为主要原料，针对从事大强度 体育锻炼或重体力劳动的人、冠屯、病预后患者、老年人W及某些慢性病患者，提供了一种可 W增加体内能量，促进疲劳的恢复，增加屯、肌能量，降低耗氧量，促进机体恢复的功能食品。 本发明作为一种食品，公开了五种主要成分联合使用，用于增加体内能量，并没有公开使用 k苹果酸和辅酶Q10用于治疗能量代谢障碍或神经退行性疾病。
【发明内容】
[0006]本发明的目的是提供用于一种治疗能量代谢障碍或神经退行性疾病的复方制剂。
[0007]本发明解决上述问题所采用的技术方案为：
[000引治疗能量代谢障碍或神经退行性疾病的药物组合物，包括k苹果酸或药学上可接 受的心苹果酸盐、辅酶Q10,其中，k苹果酸和辅酶Q10的重量配比为:0.5-40:1。具体地，治 疗能量代谢障碍或神经退行性疾病的药物组合物，其中，1^-苹果酸和辅酶Q10的重量配比 为：1-23:1，优选重量配比为2-11:1，更优选重量配比为5:1。
[0009] 所述的k苹果酸也可W为药学上可接受的心苹果酸盐，具体地，包括钢盐、钟盐、 锋盐、巧盐、铁盐、儀盐等同样能够与辅酶Q10协同发挥作用。具体的心苹果酸盐与辅酶Q10 的重量配比为：1-23:1，优选重量配比为2-11:1，更优选重量配比为5:1。
[0010] -种治疗能量代谢障碍或神经退行性疾病的药物组合物，其中包括按照重量份计 k苹果酸50-400份和辅酶Q1010-100份的混合物作为药用成分。优选包括按照重量份计k 苹果酸100-300份和辅酶Q1050-80份的混合物作为药用成分。
[0011] 治疗能量代谢障碍或神经退行性疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合 物由辅酶91〇和心苹果酸作为药用成分，添加药学上可接受的药物载体制成药学上常用的 制剂。
[0012] 所述的制剂包括惰性固体作为药物载体，惰性固体与药用成分形成的渗合物构成 复方制剂。
[0013]所述的惰性固体为赋形剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂、矫味剂、粘合剂中的一种或上 述多种W任意比例构成的混合物。赋形剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂、矫味剂、粘合剂包括但 不限于乳糖、淀粉、薦糖、糊精、微晶纤维素、甘露醇、簇甲淀粉钢、低取代径丙基纤维素、吐 溫-80、交联聚维酬、滑石粉、硬脂酸儀、乙醇、蒸馈水等。
[0014]或者所述的复方制剂为注射剂，通过添加助溶剂、增溶剂、及注射剂的附加剂溶解 制成。所述的助溶剂、增溶剂、及注射剂的附加剂包括但不限于巧樣酸、醋酸、氯化钢、葡萄 糖、巧樣酸盐、抗坏血酸、环已二胺四醋酸钢和苯甲酸等。
[0015]所述复方制剂包括但不限于注射剂、粉针剂、片剂、缓释剂、颗粒剂、胶囊剂和缓释 微丸等。
[0016] 所述复方制剂的适应症包括能量代谢障碍与神经退行性疾病，所述的与能量代谢 障碍的疾病包括脑缺血、屯、力衰竭、屯、律失常、屯、肌缺血、肝炎、屯、肌炎等，所述的神经退行 性相关的疾病包括阿尔茨海默病、帕金森症等疾病。
[0017]本发明经过长期研究和实验，发现把レ苹果酸和辅酶Q10作为复方联合使用能更 好地从底物供给和能量转移两个方面推动了线粒体的代谢，激活细胞呼吸、加速ATP的产 生，增强线粒体抗氧化酶的活性，对能量代谢障碍或神经退行性疾病具有明显的治疗作用。 将心苹果酸和辅酶Q10联合使用，实验结果显示复方制剂作用效果远远超出任一单剂，安全 性远远超过了现有治疗能量代谢障碍或神经退行性疾病的现有药物。
【具体实施方式】
[0018]下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不限于W下实施例。 [0019]实施例1复方苹果酸辅酶Q10片剂的制备
[0020]本实施例的复方片剂采用工业已知的制备方法，各组分具体用量参照下表：
[0021]
[0022]
[0023]依上述配方量称取好各组分，混合均匀，然后采用湿法制粒，干燥，压片，即得。每 片片剂中含苹果酸〇.133g，辅酶Q1012.5mg。
[0024]实施例2复方苹果酸辅酶Q10胶囊剂的制备
[0025]本实施例的复方片胶囊剂采用工业已知的制备方法，各组分具体用量参照下表：
[0026]
[0027] 依上述配方量称取好各组分，将k苹果酸、辅酶Q10、乳糖溶解在水中，将物料喷雾 干燥，然后与硬脂酸儀混合均匀，填充胶囊。
[0028]实施例3复方苹果酸辅酶Q10注射液的制备
[0029]本实施例的复方注射液采用工业已知的制备方法，各组分具体用量参照下表：
[0030]
[0031]依上述配方量称取好各组分，将化Cl溶解在注射用溶媒中，然后加入k苹果酸、辅 酶Q10并揽拌至完全溶解，加入适量注射用溶媒至25化，揽拌均匀，过滤至澄明，灌封、灭菌， 即得。每25〇1111含心苹果酸0.2g，辅酶Q1020mg。
[0032] 实施例4复方苹果酸辅酶Q10亚微乳注射液的制备
[0033] 本实施例的复方亚微乳注射液采用药学领域已知的制备方法，各组分具体用量参 照下表：
[0034]
[0035] 依上述配方量称取好各组分，将辅酶Q10加入到注射级大豆油中，使溶解，加油酸， 置高速匀浆机中混溶，形成油相;将心苹果酸、卵憐脂分散到注射用水中形成水相;将油相 加入到水相中，再加入甘油，高速均质3-lOmin，再加入剩余的注射用水，高速均质3-5min， 形成初乳，然后使用高压均质机，在30-80MPa的压力下，通过氮气保护，经过2-6次循环，形 成均一的乳剂，制备好的乳剂经0.45WI1的微孔滤膜加压过滤、灭菌，即得。
[0036] 实施例5复方苹果酸辅酶Q10颗粒剂的制备
[0039]依上述配方量称取好各组分，混合均匀，然后采用湿法制粒，干燥，整粒，然后与硬 脂酸儀混合均匀，装袋，即得。
[0040]实施例6复方苹果酸辅酶Q10粉针剂的制备
[0041]
[0042] (1)称取处方量的主药和辅料(pH调节剂除外），置于不诱钢桶中，加入处方量约 80%的注射用水，使各组分溶解，再按溶液体积加入0.1% (w/v)的活性炭，揽拌30分钟，过 滤脱炭，补加注射用水至接近处方全量。
[0043] (2)滤液取样，测定抑值，必要时用pH调节剂调节至规定值(该规定值是冷冻干燥 所得干粉用注射用水稀释成含辅酶Q10浓度为2mg/ml的溶液所测定的抑值的值），再补加注 射用水至处方全量。
[0044] (3)药液先用0.45皿微孔滤膜过滤，再用0.22皿微孔滤膜过滤2次。
[0045] (4)W每瓶灌装药液4ml灌装于12ml西林瓶中，半加胶塞。
[0046] (5)进行冷冻干燥，至水分低于3%;冻干结束后，进行液压加塞;扎侣盖，即得。