药物活性化合物、它们的制备方法、包含它们的组合物及它们的应用
【专利说明】药物活性化合物、它们的制备方法、包含它们的组合物及它 们的应用
[0001] 本申请是中国专利申请 200680004634. 8 (PCT/GB2006/000452)，申请日 2006 年 2 月9日，发明名称为"药物活性化合物、它们的制备法、包含它们的组合物及它们的应用"的 分案申请。
技术领域
[0002] 本发明设及具有药物活性的混合金属化合物，特别是作为憐酸盐结合剂。它也扩 展到制备运些化合物的方法，W及包含运些化合物的药物组合物。进一步设及它们的药学 应用。
【背景技术】
[0003] 在血液透析的肾衰竭患者中，血浆中憐酸盐的浓度可W显著地升高，运种称作高 憐酸盐血症的疾病会导致软组织中憐酸巧的沉积。口腔摄取无机和有机憐酸盐结合剂可W 降低血浆憐酸盐水平。最常见的治疗之一包括服用可形成不溶性憐酸侣的氨氧化侣凝胶。 但是，由于侣的蓄积运会导致进一步的毒性并发症，例如血红蛋白产生减少、自愈和骨生成 受损、W及神经/认知功能可能的损害。也有提议将其他的侣化合物例如微晶氨氧化氧化 侣（软水侣石）和某些水滑石用于该用途，例如如化kubo等人，Journal化armaceutical Sciences(November1992)，81 (11)，1139-1140所述。但是，运些都遭遇相同的缺点。
[0004] 许多已知的用于治疗高憐酸盐血症的无机制品仅仅在有限的抑范围内特别是在 约3-5的酸性抑范围内是有效的憐酸盐结合剂。在抑3有效的那些憐酸盐结合剂不一定 在较高抑，例如在下消化道例如十二指肠及W下具有更高的抑> 7时也可W有效地结合， 但其中至少一些憐酸盐可W发生结合。此外，特别是碱性结合剂可W缓冲胃抑至较高的水 平，其中在该较高水平时碱性结合剂不具有憐酸盐结合容量。 阳005] 为了克服与侣有关的缺点和超过有限抑范围时有效性的问题，W0-A-99/15189披 露了不含侣的混合金属化合物的用途，它们在抑范围为2-8时具有占憐酸盐总重量至少 30 %重量的憐酸盐结合容量。
[0006] 典型地，运些混合金属化合物可W包含铁（III)，W及儀、巧、铜和飽中的至少一 种。优选它们也包含氨氧根和碳酸根阴离子的至少一种和任选其他的硫酸根、硝酸根、氯化 物和氧化物的至少一种。但是，我们发现W0-A-99/15189的混合金属化合物在使用期间会 释放出可溶形式的一些它们的二价金属内含物。 阳007] JP-A-2004-89760披露了一些混合金属化合物的增强去憐酸活性，可W通过运些 化合物晶体的热处理W从家庭或工业废水中除去憐，运些化合物定义为具有下列通式：
[0008] mI\χΜ…χ(0Η)2Α。卢&0
[0009] 其中r是至少一种二价金属；ΜIII是至少一种^价金属；Aη是η-价阴离子；X，y 和m符合0<x《0. 67,0<y《1，0《m《2。据称，运些化合物具有对在至少5的水中溶解 的"憐的憐酸盐离子"的选择系数。
[0010] 制备运些热处理化合物的优选方法必须使用无机或有机酸和碱性氨氧化物的水 溶性盐的混合水溶液，其中碱性氨氧化物是滴加在包含二价金属的水溶性化合物和Ξ价金 属或二价儘的水溶性化合物中，并在溫度保持在0~90°C时通过沉淀作用反应，得到运些 上述通式表示的金属氨氧化物化合物的晶体。分离该沉淀物，并在200-50(TC热处理。在 Tez址日，S.，Bull.Chem.Soc.化η. ,77(2004). 2101-7中公开了在憐酸盐解吸期间从MgAl LDH中失去（Ξ价）侣，W及热处理MgMnLDH化合物。
[0011] 现在，我们发现，通过热处理适当的混合金属化合物例如层状双氨氧化物或具有 水滑石结构的化合物可W显著减少与W0-A-99/15189的化合物的药学应用有关的二价金 属例如儀的释放。当Mil不是儀时，它也可W类似地减少其他二价金属的释放。
[0012] 术语"混合金属化合物"是指包含两种或多种不同的金属类型的单一物质。单一 物质一般不能通过物理分离方法而是需要化学反应分裂成它的各个组成组分。
[0013] 在本文中使用的术语"层状双氨氧化物"(LDH)是用于表示在主层和包含阴离子的 夹层区中具有两种金属阳离子种的合成或天然层状氨氧化物。与更常用的在夹层区包含阳 离子种的阳离子粘±相比较，运种广泛家族的化合物有时也称作阴离子粘±。通过参照相 应的[Mg-Al]基矿物中的多型中的一种，LD化也被报道成水滑石类化合物（参见"层状的 双氨氧化物："PresentandΡ\ι1:ι?Γθ"，θ(1，νliives，2001pub.NovaScience)。
【发明内容】
[0014] 现在，本发明的第一个方面是提供一种作为药物使用的物质，包含通式（I)的固 体混合金属化合物：
[0015]M"ie·ZH2O(I)
[0016] 其中r是至少一种二价金属（即，具有两个正电荷）；MIII是至少一种Ξ价金属 (即，具有S个正电荷）；A。是至少一种η-价阴离子；2+a=化+Σcn;a=ΜIII的摩尔数/ (Mil的摩尔数+ΜΙΙΙ的摩尔数）；和Σcn<0.9a。
[0017] 在上述的通式（I)中，当A表示超过一种阴离子时，它们每个的价数（即阴离子的 电荷）（η)可W不同。
[001引在上述的通式（I)中/'Σcn"是指每摩尔的通式（I)的化合物中每种阴离子的摩 尔数的总和，乘W它们各自的价数。
[0019] 适当地Z是2或更小，更优选1. 8或更小，甚至更优选1. 5或更小。Z的值可W是 1或更小。
[0020] 适当地a的值是0. 1到0. 5,优选0. 2到0. 4。
[0021] 适当地b的值是1. 5或更小，优选1. 2或更小。b的值优选大于0. 2,更优选大于 0. 4,甚至更优选大于0. 6,最优选大于0. 9。
[0022] 当a> 0. 3时，优选Σcn<0. 5日。当a《0. 3时，优选Σcn<0. 7日。 阳02引如通式2+a= 2b+Ecn所表示，对于每种阴离子C的值由中和电荷的需要来确定。
[0024] 根据本发明的第一个方面的物质优选包含大于30%，更优选大于50%重量的一 种或多种通式（I)的化合物，例如高达95%或90%重量的该物质。
[0025]制备通式（I)的化合物的方法导致作为初始原料的化合物的结构细节上的变化。 因此所写的通式（I)仅仅是打算描写它的元素组成，而不应作为对结构的限制。
[00%] 当通式（I)的化合物包含儀作为Μ",铁作为Mill阳离子，碳酸根作为阴离子时，优 选它在34° 2Θ处显示X-射线衍射峰。在较低溫度（《 250°C)时，来自层状的双氨氧化 物可W存在相反的峰，而当溫度上升（> 400°C)时，由于氧化物Mii〇可W显现相反的峰， 但可W用反權积法分辨运些峰。
[0027] 本发明的第一个方面的物质和化合物的运些优选值可W应用于如本文所述的本 发明的其他方面。本发明的第二个方面提供了一种作为药物使用的物质，包含通过在20(TC 至IJ600°C，优选225°C到550°C，更优选250°C到500°C的溫度下加热通式（II)的化合物得到 或可W得到的固体混合金属化合物：
[0028] mI\χΜ?ι?χ(0H)zA。y.mHzO(II)
[0029] 其中r是至少一种二价金属（即，具有两个正电荷）；MIII是至少一种Ξ价金属 (即，具有S个正电荷）；An是至少一种η-价阴离子；X=Σny;x和m满足0<x《0.5， 0《10。
[0030] 应当注意的是，通式（II)应当W保持全部的电荷中和的运样的方式来解释。在 通式（I)和/或通式（II)类的每种通式化合物的亚类可W分别包含那些物质，其中a或X 小于下列值的任意一个，或其中a或X大于或等于那些值的任意一个，运些值是0. 1，0. 15， 0. 2,0. 25,0. 3,0. 35,0. 4,0. 45。一个运样的例子包含的亚类，其中a分别大于或等于0. 3， 且小于0. 3。适当地，X的值是0. 1到0. 5,优选0. 2到0. 4。
[00川在通式（II)中，Σny是每种阴离子的数目总和乘W它各自的价数。
[0032] 在本文更详细描述的条件下，在200°C到600°C，优选225°C到550°C，更优选250°C 到500°C的溫度加热通式（II)的化合物优选导致金属Μ"的量减少，与未加热的通式（II) 的化合物的损失相比，约至少50%重量损失到溶液中。该优选方案可W应用到设及通式 (II)的本发明的任意方面。
[0033] 适当地，加热在200°C到600°C，优选225°C到550°C，更优选250°C到500°C的加热 环境下进行，时间为1分钟或更长，更优选5分钟或更长，更优选1小时或更长。该化合物 优选在加热环境下进行10小时或更少，更优选5小时或更少，甚至更优选3小时或更少。
[0034] 上述的加热导致对根据通式（II)的化合物的般烧。认为该般烧结果产生根据本 发明的第一方面的物质。运导致根据通式（I)的化合物中a的值小于或等于根据通式（I) 的相应未处理的X的值。
[0035] 该般烧优选不会超过般烧的溫度和/或时间，运意味着，在超过3小时的时间里般 烧溫度不超过600°C，否则会发现憐酸盐结合性能小于最佳值。
[0036] 过度的般烧导致通式（I)中Σcn/a的值降低到小于0. 03。因此，优选大于0. 03， 更优选大于0. 05,甚至更优选大于0. 09,最优选大于0. 10。过度的般烧也可W导致产生尖 晶石晶体结构，因此，通过X-衍射检测优选本发明的物质不显示尖晶石结构。尖晶石中a 的值是0. 67,如果通式（I)的化合物中a的值是0. 66或更小，优选0. 5或更小，更优选0. 5 或更小，则它是优选的。
[0037] 优选通式（II)的化合物的般烧导致具有比通式（II)的化合物高至少10%的憐酸 盐结合容量的物质，其中该物质通过般烧通式（II)的化合物获得或可W获得。上文所述的 优选值也可W下述的本发明的其他方面。
[0038] 监测般烧程度的适当方法是在105°C测定晶体表面水损失的百分比。该测定通过 下述进行，将样品通过在环境条件（20°C，20%RH)下胆存几天来达到平衡含水量，将样品 称重，然后在105°C加热4小时，再称重W确定用百分比表示的重量损失。在105°C下干燥 除去了表面的吸收水（即非化学结合水或在晶体表面上的水）。
[0039] 适当地，般烧后混合金属化合物具有小于2%，优选小于1. 5%，更优选小于1%重 量的晶体-表面吸收水。
[0040] 为了方便，根据本发明的第一或第二方面的上述定义的作为药物使用的任意物质 在下文中称做"本发明的物质"。本发明的第一或第二方面的物质和化合物的运些优选值可 W应用到本文所述的本发明的其他方面。
[0041] 本发明的第Ξ个方面提供包含通式（I)的固体混合金属化合物的物质在制备在 需要的动物优选人中用于憐酸盐结合的药物的方法中的应用，优选预防或治疗高憐酸盐血 症：
[0042]M"ie·ZH2O(I)
[0043] 其中Μ"是至少一种二价金属；ΜIII是至少一种Ξ价金属；Aη是至少一种η-价阴 离子；2+a= 2b+Σcn;a=ΜΙιι/(Μιι+ΜΙιι);和Σcn<0. 9日。
[0044] 该药物可W用于动物，优选人。 W45] 本发明的第四个方面提供一种通过在200°C到600°C，优选225°C到550°C，更优选 250°C到500°C溫度下加热通式（II)的化合物得到或可W得到的物质在制备在需要的动物 优选人中用于憐酸盐结合的药物的方法中的应用，优选预防或治疗高憐酸盐血症：
[0046] mI\χΜ?ι?χ(0H)zA。y.mHzO(II)
[0047] 其中Mil是至少一种二价金属；Mill是至少一种Ξ价金属；A"是至少一种n-价阴 离子；X=Σny;x和m满足0&