用于治疗手术并发症的聚合给药系统的制作方法
【专利说明】用于治疗手术并发症的聚合给药系统
【背景技术】
[0001] 外科手术打开了通向救生手术的口；不幸的是，正是身体暴露使得其易受术后 感染。起搏器是最好的实例。接受起搏器植入的患者的数目在稳定增长，在2009年超过 100万患者植入了装置。然而，由于外科手术中的运种升高，手术位点感染（SSI)的数目也 已增加。接受屯、脏可植入电子装置（CIED)的患者的3%发生了感染，其平均治疗费用是 $146000。与CI邸相关的死亡率在27%~35%的范围内。许多患者将会接受起搏器而没 有并发症，但对于遭受感染的患者，在身体和经济两者上代价都很大。
[0002] 除外科手术后的感染控制外，也必须紧密地监测疼痛；退伍军人事务部由于疼痛 对身体的影响而将其称为"第5"生命体征。能加重疼痛的应激转而由疼痛本身所引起，运 导致了反馈回路。连续的应激反应可W延迟伤口愈合且将导致增加的感染易感性和更加不 舒适的住院。疼痛管理是术后患者监督中的重要因素，且应与感染控制一起被加W认真考 虑。
[0003] 在解决运两个问题时，经常使用抗生素和镇痛剂。当在医院中时，吗啡被广泛地静 脉内使用W治疗术后疼痛，而抗生素如万古霉素有时被在外科手术之前至少一小时预防地 使用。然而，对于患者来讲，阿片类镇痛剂的施用可在胃肠压迫、困倦和可能的上癒方面变 成问题。如果患者在出院后仍遭受痛苦且开了 口服阿片类药，则开启了药物滥用的可能性。 有效抗生素如万古霉素的预防性使用降低了SSI的风险，同时通过利用局部施用可W改进 抗生素的全身施用。
[0004]负载有抗生素的聚合物网状物已被设计来正好运么做且已被成功植入。接受起搏 器植入件的患者3%在术后90天后发生CIED，相比之下，在有抗菌包膜的情况下植入有起 搏器的患者0. 4%如此。预防使用包膜的优点包括减少的抗生素使用（与Ig的全身使用相 比，在一些网状物中为22mg)和一段时间内药物的持久释放而不是IV施用情况下使用的单 次注射。
[0005] 纵隔炎是导致包含屯、脏、大血管、气管、食管、胸腺、淋己结和结缔组织的肺之间的 区域的溶胀和炎症的感染。纵隔炎是如果被识别的太晚或不当治疗则死亡率极其高的威胁 生命的状况。胸骨切开术伤口在约0.5%~约9%的屯、脏直视程序中变得感染，且尽管瓣关 闭也具有约8%~约15%的相关死亡率。与正中胸骨切开术相关的深部胸骨伤口感染（骨 和纵隔炎）率在约0. 5%~约5%的范围内，且相关的死亡率与实施的外科手术类型无关也 高达22%。
[0006] 纵隔炎被分类为急性的或慢性的。慢性硬化（或纤维化）纵隔炎起因于纵隔膜的 长期炎症，导致无细胞胶原和纤维组织在胸内和围绕中央血管和气道的生长。急性纵隔炎 通常起因于食管穿孔或正中胸骨切开术。食管穿孔是在食管中的孔，食管是食物经其从嘴 通往胃的管道。食管穿孔允许食管的内含物进入到纵隔膜即胸中的周围区域中，并且经常 导致纵隔膜的感染即纵隔炎。对于进行早期诊断例如小于24小时诊断和在24小时内完成 外科手术的患者，存活率是约90%。然而，当治疗延迟时，该存活率降至约50%。
[0007] 正中胸骨切开术是其中沿着胸骨进行纵向内切开的外科程序，之后胸骨本身被分 开或裂开。该程序使得接近屯、脏和肺w进行进一步的外科程序如屯、脏植入、先天性屯、脏崎 形的纠正或冠状动脉搭桥手术。在已经完成外科手术后，通常在线或金属带的辅助下将 胸骨闭合。胸骨骨缘和缝隙随后用止血剂覆盖和填充。最常使用的止血剂是骨蜡（蜜蜂 蜡），尽管事实是骨蜡已被报道提高感染、引起异物反应、和抑制骨生长（R址manian等，AmJ Cardiol(美国屯、脏病学杂志），100(11) :1702-1708,2007;Fakin等，InfectControlHosp 化idemiol(医院流行病学感染控制）28 (6) : 655-660, 2007 ;和Cr油tree等，SeminThorac CardiovascSurg.(中华胸屯、血管外科杂志），16(1) :53-61,2004)。
[0008] 伤口部位、胸骨和/或内部腔室可在外科手术和闭合期间的任何时间被细菌污 染。尽管表面的胸骨伤口感染可能内部和自身与高的死亡率无关，但是运些感染可传染至 骨胸骨本身且引起骨髓炎。感染向纵隔膜的进一步传染导致纵隔炎。通常采用止血剂如骨 蜡W提供细菌进入胸骨或穿过胸骨的物理屏障，然而它们的炎症性质可实际上提高细菌生 长。
[0009] 更有效的治疗应采用药理学W及物理方法W防止创面床的污染。
[0010] 尽管预防性抗生素是大多数外科程序之前的护理标准，但是单独IV抗生素在 降低胸骨伤口感染和纵隔炎的发生率方面并不是非常有效。另外，由于在胸骨伤口部位 不存在高的局部浓度，所W也有抗生素耐性的越来越多的担忧（Carson等，JAmColl Cardiol(美国屯、脏病学会杂志）40:418-423, 2002)。发生深部胸外科部位感染的患者遭受 比未感染的患者多$20927的平均费用，并且遭受27天的平均住院长度，相比之下未感染的 患者为5或6天。
[0011] 自2009年始，与治疗急性纵隔炎相关的费用将不为医疗保险所覆盖。参见于2007 年8月22日在联邦公报值巧artmentof化alth和HumanServices(卫生与公众服务部）， 2007,第72卷，第 162期）中公布的CentersforMedicare&MedicaidServicesInpatient Prospective化ymentSystem(医疗保险和医疗补助服务中屯、住院前瞻性支付系统）。
[0012] 因此，对用于防止纵隔炎的组合物和方法存在需求。
【发明内容】
[0013] 在本发明的一个方面是包含聚合物和至少一种活性试剂的组合物，其中所述组合 物被配制为用于局部施用。在一些实施方式中，该组合物显示热可逆行为或反向（inverse) 热可逆行为。在一些实施方式中，活性试剂是抗微生物剂。在一些实施方式中，活性试剂是 抗炎剂。在一些实施方式中，活性试剂是麻醉剂。在一些实施方式中，该组合物包含抗炎剂 或麻醉剂中的至少一种和抗微生物剂的混合物。
[0014] 在一些实施方式中，该组合物包含衍生自酪氨酸的聚醋酷胺和选自如下的至少一 种聚合物：聚乳酸，聚径基乙酸，聚α-丙交醋）任LLA)，聚化k丙交醋）（PLA)聚径基乙酸 [聚乙交醋（PGA)]，聚化-丙交醋-共-D,k丙交醋）任LLA/PLA)，聚化-丙交醋-共-乙 交醋）任LLA/PGA)，聚化k丙交醋-共-乙交醋）（PLA/PGA)，聚（乙交醋-共-Ξ亚甲 基碳酸醋）（PGA/PTMC)，聚化k丙交醋-共-己内醋）（PLA/P化)，聚（乙交醋-共-己 内醋）（PGA/P化)，聚（氧杂）醋，聚环氧乙烧（PE0)，聚二氧环己酬（PDS)，聚延胡索酸亚丙 醋，聚（谷氨酸乙醋-共-谷氨酸），聚（谷氨酸叔下氧幾基甲醋），聚己内醋（P化)，聚己内 醋-共-丙締酸下醋，聚径基下酸醋（P皿T)，聚径基下酸醋，聚（憐腊），聚（憐酸醋），聚（氨 基酸），聚缩酪酸肤，聚亚氨基碳酸醋，聚[(97.5%二甲基-Ξ亚甲基碳酸醋）-共-(2. 5 %Ξ亚甲基碳酸醋）]，聚（原酸醋），衍生自酪氨酸的聚碳酸醋，衍生自酪氨酸的聚亚氨基碳 酸醋，衍生自酪氨酸的聚麟酸醋，聚环氧乙烧，聚环氧烧控和径丙基甲基纤维素。在一些实 施方式中，该组合物是选自油灰、糊剂、凝胶、泡沫、油膏和乳膏的制剂。
[0015] 在本发明的另一方面是治疗患者的方法，所述方法包括施用包含聚合物和至少一 种活性试剂的组合物，其中该组合物被配制为用于局部施用。
[0016] 在本发明的另一方面是包含至少一种生物可再吸收聚合物和至少一种活性试剂 的生物可再吸收聚合物药物粒子，其中所述粒子被配制为用于受试者中外科切开部位的局 部施用。在一些实施方式中，所述至少一种活性试剂选自抗生素、抗菌剂和杀菌剂。在一些 实施方式中，所述至少一种活性试剂选自抗炎剂和麻醉剂。在一些实施方式中，所述至少一 种活性试剂是抗炎剂和麻醉剂中的至少一种和至少一种抗生素的组合。
[0017] 在本发明的另一方面是制备组合物的方法，所述方法包括：通过对包括至少一种 生物可再吸收聚合物和至少一种活性试剂的溶液进行喷雾干燥来形成生物可再吸收的聚 合物药物粒子；和将该生物可再吸收的聚合物药物粒子与一种或多种赋形剂混合W形成该 组合物。
[0018] 在本发明的另一方面是包含至少一种聚合物和热敏药物的组合物，该聚合物具有 作为聚合物骨架的任一部分或作为侧链的疏水和亲水部分，其中该组合物被配制成糊剂、 油灰或蜡。在一些实施方式中，该聚合物是聚（N-异丙基丙締酷胺）。在一些实施方式中， 组合物被局部施加至外科切开部位。
[0019] 在本发明的另一方面是包含至少一种聚合物和热敏药物的组合物，该聚合物具有 作为聚合物骨架的任一部分或作为侧链的疏水和亲水部分，其中该组合物被配制成糊剂、 油灰或蜡；并且其中该组合物是热可逆的或反向热可逆的。在一些实施方式中，该聚合物是 聚（N-异丙基丙締酷胺）。在一些实施方式中，组合物被局部施加至外科切开部位。
[0020] 本发明提供包括至少一种抗生剂的局部组合物，用于施加至经受正中胸骨切开术 或危害胸骨的其它程序的患者中的切开部位。如本文中使用的，局部指的是将制剂施加到 受试者表面的间隙内、在间隙顶部、或在间隙中，即施加至受试者的内表面或外表面。表面 可W是内骨的表面、外科切开内骨的边缘、内部器官的表面、内部肌肉的表面或切开部位的 表面。特别地，局部包括配制成在实施正中胸骨切开术之后施加至正中胸骨切开术切缘的 内部，即施加至胸骨骨缘和缝隙的制剂。局部还包括施加至食管穿孔的表面。局部还包括 施加至表皮。本发明的组合物可由任何合适的材料制成且优选配制成糊剂、油灰、乳膏、油 膏、泡沫或凝胶。本发明的组合物在例如屯、脏外科手术中的应用极大地降低了导致纵隔炎 的感染。
[0021] 本发明的一个方面提供抗微生物组合物，该组合物包括至少一种生物可再吸收聚 合物如衍生自酪氨酸的聚醋酷胺和至少一种抗微生物剂，其中该组合物被配制成局部施加 至受试者中的食管穿孔或受试者中的正中胸骨切开术切开部位，其中抗微生物剂W抑制该 部位的细菌定植和/或受试者中纵隔炎、胸骨伤口感染或深部伤口感染发生的有效量存 在。在优选的实施方式中，在使用标准技术闭合后在受试者的胸骨之间和顶部施加组合物。 运种组合物的局部制剂包括但不限于油灰、糊剂、凝胶、泡沫、油剂或乳膏。在某些实施方式 中，该组合物还包括粘结剂。
[0022] 运些组合物的某些实施方式还包括骨诱导剂。运些组合物的其它实施方式还包括 骨引导剂。示例性骨生长促进物质包括憐酸巧、脱矿质骨基质、胶原或径憐灰石。
[0023] 在运些组合物的某些实施方式中，粘结剂是聚环氧烧控，例如聚乙二醇（阳G)或 聚丙二醇，包括其共聚物。在特定实施方式中，粘结剂是PEG400。在其它实施方式中， 粘结剂是聚环氧乙烧（PE0)和聚环氧丙烷（PP0)的嵌段共聚物，例如从BASF可获得的 Pluronic.RTM.Ξ嵌段阳0/PP0共聚物。在某些实施方式中，本文中的组合物是部分地生物 可再吸收的。在其它实施方式中，该组合物是完全地生物可再吸收的。
[0024] 抗微生物剂可包括非毒性和可直接适用于内部器官的抗生素、抗菌剂和消毒剂。 示例性抗生剂包括四环素类、青霉素类、大环内醋类、利福平及其组合。在某些实施方式中， 该组合物包括抗生剂如米诺环素和利福平的组合。
[00巧]在某些实施方式中，本发明的组合物包括衍生自酪氨酸的聚醋酷胺和选自如下的 至少一种另外的聚合物：聚乳酸，聚径基乙酸，聚α-丙交醋）任LLA)，聚化k丙交醋） (PLA)聚径基乙酸[聚乙交醋（PGA)]，聚α-丙交醋-共-D，k丙交醋）任LLA/PLA)，聚 α-丙交醋-共-乙交醋）任LLA/PGA)，聚化k丙交醋-共-乙交醋）（PLA/PGA)，聚（乙 交醋-共-Ξ亚甲基碳酸醋）（PGA/PTMC)，聚化k丙交醋-共-己内醋）（PLA/P化)，聚 (乙交醋-共-己内醋）（PGA/P化)，聚（氧杂）醋，聚环氧乙烧（PE0)，聚二氧环己酬（PDS)， 聚延胡索酸亚丙醋，聚（谷氨酸乙醋-共-谷氨酸），聚（谷氨酸叔下氧幾基甲醋），聚己内 醋（P化)，聚己内醋-共-丙締酸下醋，聚径基下酸醋（P皿T)，聚径基下酸醋，聚（憐腊），聚 (憐酸醋），聚（氨基酸），聚缩酪酸肤，聚亚氨基碳酸醋，聚[(97. 5 %二甲基-Ξ亚甲基碳 酸醋）-共-(2. 5 %Ξ亚甲基碳酸醋）]，聚（原酸醋），衍生自酪氨酸的聚碳酸醋，衍生自酪 氨酸的聚亚氨基碳酸醋，衍生自酪氨酸的聚麟酸醋，聚环氧乙烧，聚环氧烧控和径丙基甲基 纤维素。
[0026] 本发明的另一个方面提供在受试者例如人类中防止纵隔炎、胸骨伤口感染或深部 伤口感染的方法，其中将包括聚合物和至少一种抗微生物剂的抗微生物组合物施加至受试 者中的食管穿孔或受试者中的正中胸骨切开术切开部位，其中所述至少一种抗微生物剂W 防止受试者中纵隔炎、胸骨伤口感染或深部伤口感染发生的有效量存在。就"防止"纵隔炎 来讲，我们指的是基本上抑制微生物生长（例如，如本文中所述，通过提供足够量的抗微生 物剂W抑制细菌生长）使得纵隔炎的发生率显著降低，例如降低至少约10%，例如至少约 10 %，至少约20 %，至少约30 %，至少约40 %，至少约50 %，至少约60 %，至少约70 %，至少 约80%，至少约90 %或至少约95%。
[0027]在本方法的某些实施方式中，该组合物还包括粘结剂，例如聚乙二醇。在特定实施 方式中，阳G是阳G400。在本方法的其它实施方式中，该组合物还包括骨诱导剂。在本方 法的其它实施方式中，该组合物还包括骨引导剂。在本方法的某些实施方式中，该聚合物是 衍生自酪氨酸的聚醋酷胺。在本方法的某些实施方式中，该聚合物是至少两种聚合物的渗 合物。在本方法的某些实施方式中，该聚合物是衍生自酪氨酸的聚醋酷胺与选自如下的至 少一种另外的聚合物的渗合物：聚乳酸，聚径基乙酸，聚α-丙交醋）任LLA)，聚化k丙交 醋）（PLA)聚径基乙酸[聚乙交醋（PGA)]，聚α-丙交醋-共-D，k丙交醋）任LLA/PLA)，聚 α-丙交醋-共-乙交醋）任LLA/PGA)，聚化k丙交醋-共-乙交醋）（PLA/PGA)，聚（乙 交醋-共-Ξ亚甲基碳酸醋）（PGA/PTMC)，聚化k丙交醋-共-己内醋）（PLA/P化)，聚 (乙交醋-共-己内醋）（PGA/P化)，聚（氧杂）醋，聚环氧乙烧（PEO)，聚二氧环己酬（PDS)， 聚延胡索酸亚丙醋，聚（谷氨酸乙醋-共-谷氨酸），聚（谷氨酸叔下氧幾基甲醋），聚己内 醋（P化)，聚己内醋-共-丙締酸下醋，聚径基下酸醋（P皿T)，聚径基下酸醋，聚（憐腊），聚 (憐酸醋），聚（氨基酸），聚缩酪酸肤，聚亚氨基碳酸醋，聚[(97. 5 %二甲基-Ξ亚甲基碳 酸醋）-共-(2. 5 %Ξ亚甲基碳酸醋）]，聚（原酸醋），衍生自酪氨酸的聚碳酸醋，衍生自酪 氨酸的聚亚氨基碳酸醋，衍生自酪氨酸的聚麟酸醋，聚环氧乙烧，聚环氧烧控和径丙基甲基 纤维素。
[0028]在本方法的某些实施方式中，该聚合物组合物可各种形式递送至患者。在某 些实施方式中，组合物被配制为糊剂。在其它实施方式中，组合物被配制为油灰。其它示例 性制剂包括泡沫、凝胶、油膏或乳膏。在某些实施方式中，组合物是部分地生物可再吸收的。 在其它实施方式中，组合物是完全地生物可再吸收的。在其它实施方式中，组合物是生物可 再吸收的和改型的。
[0029]本发明的另一方面提供防止受试者中纵隔炎的方法，其中将包含衍生自酪氨酸的 聚醋酷胺、粘结剂和至少一种抗微生物剂的油灰施加至受试者中的食管穿孔或受试者中的 胸骨切开术，其中所述至少一种抗微生物剂W防止受试者中纵隔炎发生的有效量存在。在 一个方面，生物可再吸收聚合物药物粒子包含至少一种生物可再吸收聚合物和至少一种抗 微生物剂。该粒子可被配制成局部施用至受试者中的食管穿孔或受试者中的正中胸骨切开 术切开部位。
[0030]所述至少一种抗微生物剂W抑制受试者中纵隔炎发生的有效量存在。在一个方 面，所述至少一种抗微生物剂选自抗生素、抗菌剂和消毒剂。在一个方面，抗生素选自四环 素类、青霉素类、大环内醋类、利福平及其组合。在一个方面，抗生素包含米诺环素和利福平 的组合。在一个方面，粒子内米诺环素和利福平的量的范围为粒子的约5重量％~约10重 量％。在一个方面，按粒子内米诺环素的重量计，总米诺环素的量的约50%~约80%在约 2小时~约8小时的时间内释放。在一个方面，按粒子内利福平的重量计，总利福平量的约 40%~约80%在2小时~8小时的时间内释放。
[0031]在一个方面，所述至少一种生物可再吸收聚合物是衍生自酪氨酸的聚醋酷胺。在 一个方面，所述衍生自酪氨酸的聚醋酷胺是衍生自酪氨酸的聚醋酷胺的P22家族的成员。 在一个方面，在衍生自酪氨酸的聚醋酷胺的P22家族中的重复单元的约5%~约40%是游 离酸。在一个方面，在衍生自酪氨酸的聚醋酷胺的P22家族中的重复单元的约27. 5%是游 离酸。
[0032]在一个方面，所述生物可再吸收聚合物的重均分子量（Mw)范围为约23000道尔顿 值a)~约lllOOODa。在一个方面，所述生物可再吸收聚合物的数均分子量（Μη)范围为约 17000化~约48000Da。在一个方面，所述生物可再吸收聚合物的多分散指数（PDI)范围为 约1. 30~约2. 50。在一个方面，粒子的尺寸范围为约1. 5微米~约12. 5微米。
[0033]在一个方面，抗微生物组合物包含一种或多种生物可再吸收聚合物药物粒子和至 少一种聚合物。聚合物药物粒子包括至少一种生物可再吸收聚合物和至少一种抗微生物 剂。该组合物被配制成局部施用至受试者中的食管穿孔或受试者中的正中胸骨切开术切开 部位。所述至少一种抗微生物剂W抑制受试者中纵隔炎发生的有效量存在。
[0034]在一个方面，所述至少一种抗微生物剂选自抗生素、抗菌剂和消毒剂。在一个方 面，抗生素选自四环素类、青霉素类、大环内醋类、利福平及其组合。在一个方面，抗生素包 含米诺环素和利福平的组合。在一个方面，粒子内的米诺环素和利福平的量范围为粒子的 5重量％~约10重量％。在一个方面，粒子内的米诺环素和利福平的量范围为组合物的约 1. 5重量％~约3. 5重量％。在一个方面，所述至少一种生物可再吸收聚合物是衍生自酪 氨酸的聚醋酷胺。在一个方面，所述衍生自酪氨酸的聚醋酷胺是衍生自酪氨酸的聚醋酷胺 的P22家族的成员。在一个方面，在衍生自酪氨酸的聚醋酷胺的P22家族中的重复单元的 约5%~约40%是游离酸。在一个方面，在衍生自酪氨酸的聚醋酷胺的P22家族中的重复 单元的27. 5%是游离酸。在一个方面，所述生物可再吸收聚合物的重均分子量（Mw)范围为 约23000道尔顿值a)~约11lOOODa。在一个方面，所述生物可再吸收聚合物的数均分子量 (Μη)范围为约17000化~约48000Da。在一个方面，所述生物可再吸收聚合物的多分散指 数（PDI)范围为约1. 30~约2. 50。在一个方面，粒子的尺寸范围为约1. 5微米~约12. 5 微米。
[0035] 在一个方面，组合物被配制成油灰或糊剂。在一个方面，所述至少一种聚合物包 括聚二氧环己酬系聚合物。在一个方面，按组合物中利福平的重量计，总利福平含量的约 5%~约20%在约2~约8小时的时间内释放。
[0036] 在一个方面，按组合物中利福平的重量计，总利福平含量的约30%~约100%在 约24小时后释放。在一个方面，按组合物中米诺环素的重量计，总米诺环素含量的约5%~ 约40%在约2~约8小时的时间内释放。在一个方面，按组合物中米诺环素的重量计，总米 诺环素含量的约50%~约95%在约24小时后释放。在一个方面，所述至少一种聚合物包 括聚乙二醇系聚合物。在一个方面，按组合物中利福平的重量计，总利福平含量的约10%~ 约60%在约2~约8小时的时间内释放。在一个方面，按组合物中利福平的重量计，总利福 平含量的约80%~约90%在约24小时后释放。在一个方面，按组合物中米诺环素的重量 计，总米诺环素含量的约20%~约75%在约2~约8小时的时间内释放。在一个方面，按 组合物中米诺环素的重量计，总米诺环素含量的约80%~约100%在约24小时后释放。在 一个方面，所述一种或多种聚合物粒子的总重量对所述至少一种聚合物的总重量的比的范 围为约10:90~约40:60。
[0037] 在一个方面是制备抗微生物组合物的方法，所述方法包括：通过对包括至少一种 生物可再吸收聚合物和至少一种抗微生物剂的溶液进行喷雾干燥来形成生物可再吸收聚 合物药物粒子；和将该生物可再吸收药物粒子与一种或多种赋形剂混合W形成抗微生物组 合物。在一个方面，所