眼药组合物、其制备方法及用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及眼科学领域。具体而言，本发明涉及眼药组合物、其制备方法和招关用 途。
【背景技术】
[0002] 干眼综合征抑没）也称作平燥性角结膜炎化eratoconjuRctivitissicca)、平燥 性角膜炎化eratitissicca)或干眼病化erophthaiinia,)，它是臣泪液缺乏或泪液过量蒸 发而引起的泪液膜的嘗见眼稱疾病。这种疾病会引起俘随有眼部不适症状的眼险间眼部表 面损伤。平暖的典型症状为平涩、灼烧感巧持续性劍激感。许多患有平眼的人可能会感到 轻微的不适，而不会导致长期影响。然而，如果状况没有改善或变得严重，就会导致眼睛损 伤，从而使视力受损，甚至失明。
[0003] 目前用于治疗干眼的方案包括避免賴激性因素.，刺激并补充泪液.，提高泪液保持 力、化及暖脸清洁和消炎治巧。作为常用的方案，可通过全天施周人工泪液来补给眼部泪液 膜。泪液替代方案的例子包括使巧等渗缓冲盐溶液和含有水溶性聚合物的水溶液，该水溶 性聚合物可使溶液更粘稠并因化不易于臣于泪液的冲洗作用而从眼睛中癒出。
[0004] 然而，在干眼的治疗方面仍然存在很大的挑識性。有些泪液替代品里然暂时有 效，但通常需要在清醒时间重复施用，一般在一天内施周十至二十次。这不仅不方便且耗 时，而且在至少预防平眼综合征的出现方面也不是非常有效。虽然提高干眼产品的粘度可 能会延长该产品在眼中的持续时间，但是这种持续时!'司仅能超长至有限的程度。此外，粘 稠的眼药滴剂有时不是人们所期望的，因为它们可能会粘住眼睛。例如参见中国专利文献 CNi01057966A。有些泪液替代品是不透明的，園商不能在白天廳用。
[00妨]鉴于述内容，希望提供这样一种眼药组合物，其能更好地减轻平眼的症状，并臣 使用起来是安全、便捷且经济的，并且/或者巧在白天使用而不会妨碍视力。
【发明内容】
[0006] 发明目的
[0007] 因此，本发明的目的在于解决在现有技术中所面临的问题中的至少一个或多个问 题。具体而言，本发明的目的在于提供-一种用于治疗至少一种眼科疾病的眼药组合物，例 如，所述眼科疾病为干眼综合征、眼轟炎症、黄斑囊样水帥或青光眼等。本发明的目的还在 于提供用于朝备所述眼药组合物的方法。本发明的目的还在于提供所述眼药组合物的用 途。
【发明内容】
[0008]
[0009] 因此，本发明提供了一种眼药组合物，其包含脂质纳米分散体（lipid nano-dispersion)与凝胶基质的混合物，其中，所述腊质纳米分散体包含第一脂质、第二黯 质巧乳化剂；其中，所述第一腊质作为起始原料固体購质的形式存在，并且所述第二購质 作为起始原料化液俸脂质的形式存在。
[0010] 优选地，所述固体黯质包含黄凡±林和羊毛脂。 贿11] 更优选地，黄凡+林和羊毛脂的重量比为（4-1的：1 ;迸一步优选地，黄凡±林和 羊毛腊的重量比为8:?。
[0012] 优选地，基于该膨药组合物的总体积，眼药组合物包含0, ! %~6% (W/V)的所述 第一腊质：更优选地，眼药组合物包含0. 1%~0.5% (w/v)的所述第一黯质。
[0013] 优选逊，所述液体脂质包含中链甘油Ξ酿、丙二醇二辛酸廳/二癸酸S旨、环烷基矿 物油、矿物油、麗麻油、麗麻油聚氧乙婦雕和氨化麗廓油聚氧乙婦雕中的至少一种厘优选 地，所述液体脂质包含中链哲油兰鹏：进一步化选摇，所述中链甘油立廳包含辛酸/癸酸甘 油置醋。
[0014] 优选地，基于该眼药组合物的总体积，眼药组合物包含0。1 %~10% (W/V)的所述 第_二腊质厘优选地，眼药组合物包含〇.巧％~8% (w/v)的所述第二J旨质。
[0015] 优选地，所述郭化剂包含至少一种油相乳化剂，并且可任选地包含至少--种水相 乳化剤。
[0016] 优选地，基于该眼药组合物的总体积，眼药鍾.合物包含0。1%~6% (W/V)的所述 至少一种油招乳化剂；更优选地，眼药组合物包含0. 2%~3. 5%Cw/v)的所述至少一种油 報郭化韻。
[0017] 优选地，所述至少一种油相乳化謂包含蛋黄卵磯購.，大豆麟黯、TegoCare、氨化大 豆卵憐脂、Myverol和司盘（Span)中的至少一种厘优选地，所述至少一种油相郭化剂包含 蛋黄卵磯購。
[0018] 优选地，基于该膨药组合物的总体积，眼药组合物包含0, ! %~8% (W/V)的所述 至少-一种水相乳化刻：更优选地，眼药组合物包含〇。巧％~6% (w/v)的所述至少一种水精 乳化剂。 的〇!9] 优选地，所述至少一种水招乳化誦包括泊洛沙姆1銷(PoloxameriS到、吐温 (Tween)、胆酸钢、脱氧胆酸钢、化emphorEL和Solutoi營HS中的至少一种；更优选地，所述 至少一种水相乳化剤包括泊洛沙姆188。
[0020] 优选地，所述凝胶基质包含分散于缓冲溶液中的凝胶形成剂：更优选地，所述凝胶 基质还包含保水潤。
[0021] 优选地，所述凝胶形成誦包括聚乙締恥咯焼丽、聚丙婦酸驅和多纏中的至少一种； 更优选地，所述凝胶形成剂包括聚艺婦啦咯焼鋼。
[0022] 优选地，基于该眼药组合物的总体积，眼药纽合物包含0。2%~3% (w/v)的所述 凝胶形成剂；更优造地，眼药细合物包含1%~1.8% (W/V)的所述凝胶形成剂。
[0023] 优选地，所述保水剂包括聚己二醇、甘油、透明质酸、壳聚髓、硫酸软骨素和透明质 酸链中的至少--种；更化选地，所述保水剤包含甘油。
[0024] 优选地，基于该眼药组合物的总体巧，所述眼药组合物包含0. 1 %~5% (W/V)的 所述保水剤；更优选跑，所述眼药细合物包含0.1%~3%(W/V)的所述保水剂。
[00巧]优选地，所述缓冲溶液包含砸酸盐缓冲溶液、變酸盐缓沖溶液、吉佛氏缓裤溶液、 醋酸钢--磯酸缓裤溶液、Atking分离缓冲溶液（AtidngandparURgbuffersolution)和 Feldman缓冲溶液中的至少一种；更优选地，所述缓冲溶液包含删酸盐缓裤溶液。
[0026] 化选地，所述眼药组含物的pH値在4~9的范围内；更优选地，所述眼药组合物的 pH值在6~9的范围内；进一步优选地，所述眼药组合物的pH值在6~8的范围内。
[0027] 优选地，所述眼药鍾.合物的購质粒径在20~500nm的范围内；更优选地，所述眼药 组合物的購质粒径在50~400mTi的范圈內；迸一步优选地，所述眼药组合物的脂质粒径在 50~20〇Rm的范围内。
[0曰測优选地，所述眼药组合物的多分散指数（PolydispersityIndex)小于0。5 ;更优 选地，所述暖药组合物的多分散指数小于0. 4 ;进一步优选地，所述眼药组合物的多分散指 数小于0.3。
[0029] 优选蛙，所述眼药组合物的zeta电位在±5~日OmV的范围两；更优选跑，所述眼 药组合物的zeta电位在±10~40mV的范围内；迸一步优选地，所述眼药组合物的zeta电 位在±20~30mV的范围内。
[00说]优选跑，所述眼药组合物包含至少一种药物；更优选地，所述至少一种药物包括 环抱菌素、他克莫司、氣比洛芬、曲安奈德、妥布霉素、双氣泼尼醋和挂坦前列素中的至少一 种。
[003U 本发明的另一个方面在于提供了--种副备眼药组合物的方法，其中，所述方法包 括；
[0032] 1)单独副备脂质纳米分散体和凝胶基质，
[003引其中，所述腊质纳米分散体的制备包括： 贿34] U将含有分散于有杖憐剂中的固体脂质、液体黯质和油相乳化剂的油稻分散体与 含有溶解于水中的水相乳化誦的水相溶液混合，从而得到预制IL状液（pre-emulsion)，所 述油報分散体的湿度优选为60?~90?，所述水精溶液的温度化选为60?~90。所述混 合的时间优选为3-10分锦；
[003引将所述预朝乳状液巧匀化，所述均匀化优选在500~1500己的压为范圃内递 行6~20个循环；
[0036] iii)通过蒸发!涂去经均匀化的预制郭珠液中的有机溶謁；化及
[0037] iv)固化所述预鄙乳获液，W得到脂质纳米分散体，所述固化优选地在15~30? 的温度范围内进行10-60分钟，并在冰浴T迸行日-30分钟；并且
[0038] 其中，所述凝胶基质的制备包括：将凝胶形成剂和保水剂分散在缓冲溶液中；W 及
[0039] II)将脂质纳米分散体与凝胶基质混合。
[0040] 本发明的又一个方面提供了所述眼药组合物的用途，所述屬途是用于制备屬W预 防或治疗干眼综合征、暇部炎症、黄斑囊样水帥或青光眼的药物。
[0041] 本发明的又一方面提供了用于预荫或治疗干膨综合征、眼部炎症、黄斑囊样水肿 或青光眼的眼药组合物。 贿巧本发明的又一方面提供了一种周于治疗患有或可能患有干眼综合征、眼部炎症、 黄斑囊样水肿或青光眼的拇象的方法，所述方法包括向所述对象施用有效量的所述眼药组 合物的步骤。
[0043] 附图筒耍说明
[0044] 蒋^^实施例的方式并参照附匿对本发明的优选实施方案进行说明，其中；
[004引S1示出了单因素实验的结果，其中，图1A示出了所测得的本发明的脂质纳米分 散体的链径结果，并且图1B示出了所测得的PDI的结果；
[0046] 匿2示出了黯质纳米分散体A-Μ的短期稳定牲的研究结畏，其中，圏2A示出了所 测得的脂质纳米分散体Α--Μ的粒径结果，并且图2Β示出了所测得的PDI的结乘；
[0047] 图3示出了黯质纳米分散体Κ的长鶏稳定性的结果，其中，圏3Α示出了所测得的 購质纳米分散体Κ的链径结果，并且图3Β示出了所测得的PDI的结果；
[004引匿4示出了脂质纳米分散体Ν(左）和0(右）的外观照片；
[0049] 匿5示出了本发明的制备方法的最佳结果，其中，图5Α示化了所测得的本发明脂 质纳米分散俸的粒径结果，图涨示出了所测得的PDI的结果，并且图5C示出了所测得的 zeta电位的结果；
[0050] 匿6示出了保湿剂对粒径和PDI的影响，其中，图6A示出了向本发明的購质纳米 分散体中加入保湿剂之后所测得的粒径结果，W及图邸示出了所测得的PDI的结果；
[0051]图7示出了含有0, 2g固体脂质的脂质纳米分散体与不同凝胶基质的混合物的结 果，其中，图7A示出了所测得的混合物在14天之内的粒径结果，化及图7B示出了所测得的 PDI的结果；
[0052] 匿8示出了含有1. Og固体脂质的脂质纳米分散体与不同凝胶基质的混合物的结 果，其中，隱8A示出了所测得的混合物在14天之内的粒径结果，并且图8B示出了所测得的 PDI的结果； 贿剖匿9示出了含有不同量的泊洛狄姆188、5%的PEG400或3%的甘油的脂质纳米 分散体的结果，其中，图9/\示出了所测得的脂质纳米分散体在！3天两的粒径结果，W及图 9B示出了所测得的PDI的结果；
[0054] 图10示出了含有1. Og固体購质的NDE0的粒径分布；
[005引匿ii示出了含有L Og圍体購质的N肥0的TEM照片，其中，上图表示不含凝胶基 质的LND颗粒，下图表示混合有凝胶基质的LND颗粒；
[0056] 隱12分韻示出了含有L Og SU0. 6g SL和0. 2g SL的NDE0的王个溶血实验的结 果，其中，上图示出了在培养时间为0.乱时拍摄的照片，下图示出了在培养时间为細时拍 摄的照片，在各照片中，试管从左到右依次表示如表19中所巧的编号1至7的试管；
[0057] 匿13示出了破裂时罔值1]Τ)测试的结乘，其中，图?3Α示出了空白组的结乘，图 13Β示出了XLR组的结果，图13C示出了A组的结果，图1:诏示出了Β组的结果：?及图！ 3Ε 示出了C组的结果：图13中的星号表示各BUT值同与基线報比存在统计学上的显著差异； [005引匿14示出了角膜巧光素染色的结果，其中，匿14A示出了空白组的结果，图14B巧 出了XLR组的结果，图14C示出了A组的结果，图141)示出了B组的结果点及图14E示出 了C组的结果；图14中的星号表示巧光素染色得分之间与基线相比存在统皆学上的显著羞 异；拭及
[0059] 图巧示出了历史评估巧istori