一种对甲苯磺酸依度沙班口服溶液及其制备方法
【技术领域】
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本发明属于药物制剂领域，涉及用于治疗成年患者择期髋关节或膝关节置换手术后的静脉血栓、深静脉血栓及肺栓塞(VTE)的含有对甲苯磺酸依度沙班的药物制剂及其制备方法，其优点在于药物以分子状态分散在介质中，分散度大、吸收快，能迅速发挥药效，有利于提高药物的生物利用度;且能提高患者用药依从性，服用方便，易于分剂量，特别适用于老年患者。
[0002]技术背景:
心房颤动(房颤)是一种心血管“流行病”。全球每年有多达300万人罹患与房颤有关的脑卒中，房颤相关性卒中的致残程度更严重，致死危险性更大，多数患者在一年内死亡。在我国同期心血管住院患者中，房颤患者所占比例接近10%。房颤可能导致多种不良后果，脑卒中是最严重的并发症之一，房颤可使脑卒中发生率至少增高4?5倍。抗凝治疗是降低房颤相关卒中死亡率的关键。口服抗凝治疗的经典老药华法林本身有其短板，如治疗窗窄、在降低卒中风险的同时可能导致出血风险、需要频繁监测凝血功能并调整药物剂量、可能与多种食物及药物相互作用等，都在一定程度上降低了房颤患者抗凝治疗的依从性。
[0003]2015年I月FDA批准日本第一三共株式会社的抗血栓药物对甲苯磺酸依度沙班(Edoxaban)，以商品名Savaysa?在美国上市，从而使全球抗血栓药物市场增添了新的活性因子。依度沙班成为继达比加群、利伐沙班和阿哌沙班之后又一个获得FDA批准的新型口服抗凝药(NOAC)。
[0004]对甲苯磺酸依度沙班是小分子口服抗凝药，为凝血因子X(FXa)抑制剂。凝血过程中，活化的凝血因子X(FXa)将凝血酶原(FII)激活成为凝血酶(FIIa)，促使纤维蛋白形成，由此形成血栓，因而FXa已成为开发新一代抗凝药物的主要靶点。其通过选择性、可逆性可直接抑制FXa达到抑制血栓形成的目的，其对FXa的选择性比FIIan高14倍。日本国内外临床试验均证实对甲苯磺酸依度沙班可有效抑制接受下肢整形外科手术患者的并发VTE，且安全可靠。
[0005]CN201410153345公开了一种依度沙班缓释片及其制备方法。无论是普通片剂还是缓释片剂，都存在不足，即病人依从性较差，生物利用度相对较低，对于脑卒中患者，临床上需要一种更合适的药物剂型。相比而言，口服溶液具有吸收快、作用迅速、提高难溶性药物的吸收；易于分剂量，服用方便，特别适用于老年患者，且服用剂量少、味道好而易为病人所接受的优点。
[0006]
【发明内容】
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本发明的目的在于提供一种对甲苯磺酸依度沙班口服溶液及其制备方法。其优点在于药物以分子状态分散在介质中，分散度大、吸收快，能迅速发挥药效，有利于提高药物的生物利用度;且能提高患者用药的依从性，服用方便，易于分剂量，特别适用于老年患者。
[0007]本发明对甲苯磺酸依度沙班口服溶液包括主药对甲苯磺酸依度沙班和药用辅料，其中药用辅料包括PH调节剂、防腐剂、增溶剂、甜味剂和芳香剂，制成的口服溶液每100ml含主药对甲苯磺酸依度沙班1-100g。
[0008]本发明对甲苯磺酸依度沙班口服溶液，其特征在于，每I OOOml对甲苯磺酸依度沙班口服溶液各组分用量如下:
对甲苯磺酸依度沙班 1-1OOg pH调节剂0.1-50g
防腐剂0.1-20g
增溶剂l_200g
甜味剂1-500
芳香剂0.1-5g
纯化水加至100ml
所述PH调节剂包括柠檬酸、柠檬酸钠、乳酸、乳酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠、苹果酸、酒石酸、酒石酸钠、硼酸、磷酸、稀盐酸、氢氧化钠中的一种或几种，其浓度范围在0.1-50mg/ml;
所述防腐剂包括羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾中的一种或几种，其浓度范围在0.l-20mg/ml;
所述增溶剂包括甘油、丙二醇、聚乙二醇、聚山梨酯类、聚维酮中的一种或几种，其浓度范围在l-200mg/ml ；
所述甜味剂包括蔗糖、果糖、单糖浆、山梨醇、甘露醇、葡聚糖、三氯蔗糖、阿斯巴甜、糖精钠、麦芽糖醇中的一种或几种，其浓度范围在l-500mg/ml;
所述芳香剂包括桉树油、甜橙油、薄荷油、薄荷醇、薄荷素油、草莓香精、橘子香精、柠檬香精、樱桃香精、黑加仑香精中的一种或多种，其浓度范围在0.l-5mg/ml。
[0009 ]本发明的对甲苯磺酸依度沙班口服溶液的制备方法，包括以下步骤:
(1)将甜味剂加适宜的溶剂制成溶液j;
(2)将原料药对甲苯磺酸依度沙班、防腐剂加适宜的增溶剂制成溶液k;
(3)将溶液k缓慢加入至溶液j中，搅拌均匀，得溶液I;
(4)在溶液I中加入pH调节剂，加入纯化水至总量的90%左右，调节pH值至3~5;再加入芳香剂，加纯化水至全量，搅拌均匀，滤过，得溶液m ；
(5)将溶液m进行检验、分装、灭菌，即得。
[0010]对甲苯磺酸依度沙班在水中略溶，本发明采用增溶剂、pH调节剂可使溶液澄清，提高原料的溶解度，且在放置过程中未见析出现象。
[0011]所述口服溶液中加入适量的甜味剂、芳香剂，可明显改善制得的对甲苯磺酸依度沙班的口感，特别适合老年人服用。
[0012]
【具体实施方式】:
为便于本发明技术方案的理解，下面结合【具体实施方式】进行介绍，但本发明的范围并非仅限于这些实施例的范围，以下各实施例中的组分用量均以100ml为例。
[0013]实施例1
对甲苯磺酸依度沙班 20.20g 朽1檬酸0.8g
朽1檬酸钠1.6g 丙二醇10g
轻苯乙酯0.3g
山梨醇200g
草莓香精Ig
制备方法:将对甲苯磺酸依度沙班、羟苯乙酯溶解于丙二醇中，缓慢加入到含有山梨醇、柠檬酸、柠檬酸钠的水溶液中，混匀，调节PH，加纯化水至近900ml左右;再加入草莓香精，补加纯化水至100ml，定容，混合均勾，滤过;检验，分装，灭菌。
[0014]评价:样品为无色澄清液体，微甜，口感良好。
[0015]实施例2
对甲苯磺酸依度沙班 40.41g 乳酸1g
乳酸钠18g
甘油150g
苯甲酸0.5g
甘露醇180g
柠檬香精1.5g
制备方法:将对甲苯磺酸依度沙班、苯甲酸溶解于甘油中，缓慢加入到含有甘露醇、乳酸、乳酸钠的水溶液中，混匀，调节pH，加纯化水至近900ml左右;再加入柠檬香精，补加纯化水至100ml，定容，混合均勾，滤过;检验，分装，灭菌。
[0016]评价:样品为无色澄清液体，微酸，口感较好，但不如实施例1的口感。
[0017]实施例3
对甲苯磺酸依度沙班 80.82g 苹果酸1.0g
聚乙二醇120g
苯甲酸钠1.0g
麦芽糖醇300g
橘子香精2g
制备方法:将对甲苯磺酸依度沙班、苯甲酸钠溶解于聚乙二醇中，缓慢加入到含有麦芽糖醇、苹果酸的水溶液中，混匀，调节pH，加纯化水至近900ml左右;再加入橘子香精，补加纯化水至100ml，定容，混合均勾，滤过;检验，分装，灭菌。
[0018]评价:样品为无色澄清液体，微酸，口感较好，但不如实施例1的口感。
[0019]实施例4
对甲苯磺酸依度沙班 20.20g 枸橼酸1.0g
枸橼酸钠1.3g
聚山梨酯8050g
山梨酸钾1.0g
三氯鹿糖4g
樱桃香精2.5g 制备方法:将对甲苯磺酸依度沙班、山梨酸钾溶解于聚山梨酯80中，缓慢加入到含有三氯蔗糖、枸橼酸、枸橼酸钠的水溶液中，混匀，调节pH，加纯化水至近900ml左右;再加入樱桃香精，补加纯化水至100ml，定容，混合均勾，滤过;检验，分装，灭菌。
[0020]评价:样品为无色澄清液体，微甜，口感较好。
[0021 ] 实施例5
对甲苯磺酸依度沙班 40.41g 酒石酸1.4g
聚维酮K308g
山梨酸1.0g
阿斯巴甜5g
薄荷醇3g
制备方法:聚维酮K30溶解于适量的纯化水中，再将对甲苯磺酸依度沙班、羟苯乙酯溶解于聚维酮K30溶液中，缓慢加入到含有阿斯巴甜、酒石酸的水溶液中，混匀，调节pH，加纯化水至近900ml左右;再加入薄荷醇，补加纯化水至100ml，定容，混合均匀，滤过;检验，分装，灭菌。
[0022]评价:样品为无色澄清液体，芳香，口感较好。
[0023]实施例6
对甲苯磺酸依度沙班 80.82g 硼酸1.6g
丙二醇120g
轻苯乙酯0.6g
苯甲酸钠0.8g
鹿糖150g
黑加仑香精3.5g
制备方法:将对甲苯磺酸依度沙班、羟苯乙酯、苯甲酸钠溶解于丙二醇中，缓慢加入到含有蔗糖、硼酸的水溶液中，混匀，调节PH，加纯化水至近900ml左右;再加入黑加仑香精，补加纯化水至100ml，定容，混合均勾，滤过;检验，分装，灭菌。
[0024]评价:样品为无色澄清液体，微酸，口感较好。
[0025]上述结果表明:采用本发明制备的对甲苯磺酸依度沙班口服溶液草莓味、樱桃味的口感较好，易于提高患者依从性。
【主权项】
1.一种对甲苯磺酸依度沙班口服溶液，其特征在于，每1000ml对甲苯磺酸依度沙班口服溶液各组分的用量如下: 对甲苯磺酸依度沙班 l-100g pH调节剂0.1-50g 防腐剂0.1-20g 增溶剂l_200g 甜味剂l_500g 芳香剂0.1-5g 纯化水加至1000ml。2.根据权利要求1所述对甲苯磺酸依度沙班口服溶液，其特征在于:所述的pH调节剂包括柠檬酸、柠檬酸钠、乳酸、乳酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠、苹果酸、酒石酸、酒石酸钠、硼酸、磷酸、稀盐酸、氢氧化钠中的一种或几种。3.根据权利要求1所述对甲苯磺酸依度沙班口服溶液，其特征在于:所述防腐剂包括羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾中的一种或几种。4.根据权利要求1所述对甲苯磺酸依度沙班口服溶液，其特征在于:所述增溶剂包括甘油、丙二醇、聚乙二醇、聚山梨酯类、聚维酮中的一种或几种。5.根据权利要求1所述对甲苯磺酸依度沙班口服溶液，其特征在于:所述甜味剂包括蔗糖、果糖、单糖浆、山梨醇、甘露醇、葡聚糖、三氯蔗糖、阿斯巴甜、糖精钠、麦芽糖醇中的一种或几种。6.根据权利要求1所述对甲苯磺酸依度沙班口服溶液，其特征在于:所述芳香剂包括桉树油、甜橙油、薄荷油、薄荷醇、薄荷素油、草莓香精、橘子香精、柠檬香精、樱桃香精、黑加仑香精中的一种或多种。7.制备权利要求1-6任一所述的对甲苯磺酸依度沙班口服溶液的方法，其特征在于有以下步骤: (1)将甜味剂加适宜的溶剂制成溶液j; (2)将原料药对甲苯磺酸依度沙班、防腐剂加适宜的增溶剂制成溶液k; (3)将溶液k缓慢加入至溶液j中，搅拌均匀，得溶液1； (4)在溶液1中加入pH调节剂，加入纯化水至总量的90%左右，调节pH值至3~5;再加入芳香剂，加纯化水至全量，搅拌均匀，滤过，得溶液m ； (5 )将溶液m进行检验、分装、灭菌，即得。
【专利摘要】本发明提供了一种对甲苯磺酸依度沙班口服溶液及其制备方法，该制剂能治疗成年患者择期髋关节或膝关节置换手术后的静脉血栓、深静脉血栓及肺栓塞，降低非瓣膜性心房颤动患者的中风和全身性栓塞的风险。其优点在于药物以分子状态分散在介质中，分散度大、吸收快，能快速发挥药效，有利于提高药物的生物利用度；且能提高患者用药依从性，服用方便，易于分剂量，特别适用于老年患者。
【IPC分类】A61K9/08, A61K31/444, A61P7/02, A61K47/26
【公开号】CN105434340
【申请号】CN201510949423
【发明人】张芳, 张庭
【申请人】北京万全德众医药生物技术有限公司
【公开日】2016年3月30日
【申请日】2015年12月18日