一种针对血管内皮生长因子的人源化抗体的药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工领域，涉及一种针对血管内皮生长因子的人源化抗体的药物 组合物，具体而言涉及一种稳定性提高的贝伐珠单抗的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 贝伐珠单抗（bevacizumab)为针对血管内皮生长因子（VEGF)的人源化单克隆抗 体，联合以5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。罗氏公司生产的 贝伐珠单抗注射液，商品名安维汀，已在美国、欧洲、中国等多地上市。
[0003] 安维汀为静脉注射用无菌溶液，pH为6. 1，无色至略带棕色的乳光至澄明液体，浓 度为25mg/mL，有IOOmg和400mg两种规格，对应的体积分别为4mL和16mL，不含防腐剂，以 一次性小瓶包装。
[0004] 安维汀中辅料组成如下：α，α -海藻糖二水合物，磷酸二氢钠一水合物，无水磷 酸氢二钠，吐温20和无菌注射用水。
[0005] 安维汀的稳定性不理想，在加速和长期存放的过程中聚合物和降解物增长明显， 尤其是聚合物显著增长。高分子量的聚合物进入体内易产生免疫原性，对临床使用安全存 在潜在风险；同时活性低或无活性的降解物会影响产品的活性。因此，亟需开发稳定性更好 的贝伐珠单抗药物组合物，以适应大规模生产和长期储藏的要求，本发明提供了这样的药 物组合物。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种贝伐珠单抗的药物组合物，所述药物组合物包含：
[0007] (a) 10~40mg/mL的贝伐珠单抗，
[0008] (b)0· 1~200mg/mL的渗透压调节剂，
[0009] (c) 0· 1 ~10mg/mL 的吐温 20,和
[0010] (d)磷酸钠缓冲剂和第二缓冲剂组成的缓冲体系，
[0011] 其中渗透压调节剂选自甘露醇或氯化钠中的一种或两种，
[0012] 其中第二缓冲剂选自枸橼酸和枸橼酸钠的组合或者醋酸和醋酸钠的组合，
[0013] 其中所述药物组合物的pH值为4. 5~5. 9。
[0014] 术语"磷酸钠缓冲剂"为磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的组合形成的缓冲剂。
[0015] 应当理解，本发明的"磷酸钠缓冲剂"还可以是其他的磷酸或其药学上可接受盐或 其水合物的组合形成的磷酸盐缓冲剂，其中磷酸药学上可接受盐包括但不限于磷酸的各种 无机酸盐或有机酸盐，例如磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷 酸钾、磷酸氢二铵、磷酸二氢铵或磷酸铵中的一种或多种，具体的例子有磷酸氢二钾和磷酸 二氢钾的组合，使用其他的磷酸或其药学上可接受盐或其水合物的组合仍属于本发明保护 的范围。
[0016] 应当理解，本发明的枸橼酸钠也可以是其他枸橼酸盐或其水合物，包括但不限于 枸橼酸的各种无机酸盐或有机酸盐，例如枸橼酸钾。
[0017] 应当理解，本发明的醋酸钠也可以是其他醋酸盐或其水合物，包括但不限于醋酸 的各种无机酸盐或有机酸盐，例如醋酸钾。
[0018] 如前所述的贝伐珠单抗的药物组合物，其中贝伐珠单抗的浓度优选为20~30mg/ mL，最优选为约25mg/mL。
[0019] 如前所述的贝伐珠单抗的药物组合物，其中渗透压调节剂的浓度优选为1~ 50mg/mL，最优选为约 4. 7 ~25mg/mL。
[0020] 如前所述的贝伐珠单抗的药物组合物，其中吐温20的浓度优选为0. 2~2mg/mL， 最优选为约〇. 4mg/mL。
[0021] 如前所述的贝伐珠单抗的药物组合物的pH值优选为4. 9~5. 5,最优选为约5. 2。
[0022] 在本发明的一个具体实施方案中，所述药物组合物包含：
[0023] (a)约25mg/mL的贝伐珠单抗，
[0024] (b)约4. 7~25mg/mL的渗透压调节剂，
[0025] (c)约 0· 4mg/mL 的吐温 20,和
[0026] (d)磷酸钠缓冲剂和第二缓冲剂组成的缓冲体系，
[0027] 其中渗透压调节剂选自甘露醇或氯化钠中的一种或两种，
[0028] 其中第二缓冲剂选自枸橼酸和枸橼酸钠的组合或者醋酸和醋酸钠的组合，
[0029] 其中所述药物组合物的pH值为约5. 2。
[0030] 在本发明的又一个具体实施方案中，所述药物组合物包含：
[0031] (a)约25mg/mL的贝伐珠单抗，
[0032] (b)约 25mg/mL 的甘露醇，
[0033] (c)约 0· 4mg/mL 的吐温 20,和
[0034] (d)磷酸钠缓冲剂和第二缓冲剂组成的缓冲体系，
[0035] 其中第二缓冲剂选自枸橼酸和枸橼酸钠的组合或者醋酸和醋酸钠的组合，
[0036] 其中所述药物组合物的pH值为约5. 2。
[0037] 在本发明的再一个具体实施方案中，所述药物组合物包含：
[0038] (a)约25mg/mL的贝伐珠单抗，
[0039] (b)约 9mg/mL 的氯化钠，
[0040] (c)约 0· 4mg/mL 的吐温 20,和
[0041] (d)磷酸钠缓冲剂和第二缓冲剂组成的缓冲体系，
[0042] 其中第二缓冲剂选自枸橼酸和枸橼酸钠的组合或者醋酸和醋酸钠的组合，
[0043] 其中所述药物组合物的pH值为约5. 2。
[0044] 在本发明的还一个具体实施方案中，所述药物组合物包含：
[0045] (a)约25mg/mL的贝伐珠单抗，
[0046] (b)约 12mg/mL 的甘露醇，
[0047] (c)约 4. 7mg/mL 的氯化钠，
[0048] (d)约 0· 4mg/mL 的吐温 20,和
[0049] (d)磷酸钠缓冲剂和第二缓冲剂组成的缓冲体系，
[0050] 其中第二缓冲剂选自枸橼酸和枸橼酸钠的组合或者醋酸和醋酸钠的组合，
[0051] 其中所述药物组合物的pH值为约5. 2。
[0052] 在本发明的一个更加具体实施方案中，所述药物组合物包含：
[0053] (a)约25mg/mL的贝伐珠单抗，
[0054] (b)约 25mg/mL 的甘露醇，
[0055] (c)约 0· 4mg/mL 的吐温 20，
[0056] (d)约0· 48mg/mL的一水合磷酸二氢钠，
[0057] (e)约3. 75mg/mL的十二水合磷酸氢二钠，
[0058] (f)约I. 725mg/mL的三水合醋酸钠，和
[0059] (g)约 0· 02mg/mL 的醋酸，
[0060] 其中所述药物组合物的pH值为约5. 2。
[0061] 在本发明的又一个更加具体实施方案中，所述药物组合物包含：
[0062] (a)约25mg/mL的贝伐珠单抗，
[0063] (b)约 25mg/mL 的甘露醇，
[0064] (c)约 0· 4mg/mL 的吐温 20，
[0065] (d)约0· 48mg/mL的一水合磷酸二氢钠，
[0066] (e)约3. 75mg/mL的十二水合磷酸氢二钠，
[0067] (f)约I. 21mg/mL的一水合枸橼酸，和
[0068] (g)约0· 68mg/mL的二水合枸橼酸钠，
[0069] 其中所述药物组合物的pH值为约5. 2。
[0070] 在本发明的再一个更加具体实施方案中，所述药物组合物包含：
[0071] (a)约25mg/mL的贝伐珠单抗，
[0072] (b)约 9mg/mL 的氯化钠，
[0073] (c)约 0· 4mg/mL 的吐温 20，
[0074] (d)约0· 48mg/mL的一水合磷酸二氢钠，
[0075] (e)约3. 75mg/mL的十二水合磷酸氢二钠，
[0076] (f)约I. 21mg/mL的一水合枸橼酸，和
[0077] (g)约0· 68mg/mL的二水合枸橼酸钠，
[0078] 其中所述药物组合物的pH值为约5. 2。
[0079] 在本发明的还一个更加具体实施方案中，所述药物组合物包含：
[0080] (a)约25mg/mL的贝伐珠单抗，
[0081] (b)约 12mg/mL 的甘露醇，
[0082] (c)约 4. 7mg/mL 的氯化钠，
[0083] (d)约 0· 4mg/mL 的吐温 20，
[0084] (e)约0· 48mg/mL的一水合磷酸二氢钠，
[0085] (f)约3. 75mg/mL的十二水合磷酸氢二钠，
[0086] (g)约I. 21mg/mL的一水合枸橼酸，和
[0087] (h)约0· 68mg/mL的二水合枸橼酸钠，
[0088] 其中所述药物组合物的pH值为约5. 2。
[0089] 术语"聚合物"是指贝伐珠单抗由于肽链上的氨基酸残基相互作用，发生聚合而产 生的聚合物。
[0090] 术语"降解物