一种盐酸普拉格雷药物组合物，片剂及其制备方法
【技术领域】
[0001 ]本发明属于普拉格雷药物制剂领域，具体涉及一种盐酸普拉格雷药物组合物，片 剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 急性冠脉综合征(ACS)特指冠心病中急性发病的临床类型，包括ST段抬高型心肌 梗死、非ST段抬高型心肌梗死、不稳定型心绞痛和心脏猝死，其主要病理生理基础是冠状动 脉内膜损伤或易损斑块破裂后继发血小板聚集、血栓形成从而导致冠脉完全或非完全堵 塞。ACS是临床常见的心血管疾病，起病急、变化快，病死率高。血小板的激活在ACS的发生中 起着重要作用。因此抗血小板治疗是核心，对ACS自然病程有良性影响，能有效降低病死率， 减少复发。抗血小板药主要分为阿司匹林和噻吩吡啶类药物两大类。
[0003] 阿司匹林作为抗血小板治疗的基石，能够抑制血小板激活后触发的血栓烷A2，而 血栓烷A2是血小板聚集的一种重要介质；然而阿司匹林的胃肠道不良反应多，容易引起出 血并发症，限制了其临床使用。噻氯匹定是第一个上市的噻吩吡啶类药物，其与血小板 P2Y12ADP受体结合，进而产生抗血小板聚集作用，是一种作用比阿司匹林更强的抗血小板聚 集药物;噻氯匹定在临床上容易出现白细胞减少、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血和血小板减 少等不良反应，FDA仅批准噻氯匹定用于阿司匹林无效、过敏或不能耐受的患者，适用范围 非常窄。氯吡格雷是第二个上市的噻吩吡啶类药物，是一种前药，在体内转化为活性代谢物 后起效，其作用机制与与噻氯匹定相同；氯吡格雷在临床和商业上均获得了巨大的成功，但 其局限性也在广泛应用中逐渐凸显出来，如:起效慢、仅具有适度抗血小板作用、20-30%患 者产生抵抗、患者的个体差异大等。
[0004] 普拉格雷作为第三代噻吩吡啶类药物，与金标准氯吡格雷相比，具有起效快、抗血 小板作用强、克服氯吡格雷抵抗、临床强效抗血栓作用、对糖尿病患者抗血栓效果显著等优 点。盐酸普拉格雷为普拉格雷的盐酸盐，其比普拉格雷碱更稳定，且具有更高的生物利用 度;相关产品已在欧盟、美国、日本获批，可适应于不稳定型心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死 [UA/NSTEMI]或ST段抬高型心肌梗死[STEMI]、稳定型心绞痛、陈旧性心肌梗死等症状。
[0005] 盐酸普拉格雷原料药为白色至类白色固体，溶解于pH = 2的溶液中，微溶于pH = 3 ~4的溶液中，几乎不溶于pH=6.0~7.5的溶液。盐酸普拉格雷对湿、热敏感，特别是在有氧 的条件下，盐酸普拉格雷会发生自由基转化而降解，影响药品质量。目前，已有许多针对提 高盐酸普拉格雷制剂溶出度和稳定度的研究。
[0006] CN103565773A公开了一种盐酸普拉格雷的药物组合物，其包括2份到10份的盐酸 普拉格雷和10份到89份的填充剂，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖和甘露醇及其组合，或 选自微晶纤维素和甘露醇及其组合。其采用干法制粒工艺，并通过合适辅料的搭配来提高 药物组合物的溶出度和稳定性。
[0007] CN101804042A公开了一种普拉格雷片剂的制备方法，其先通过压片制备片芯，再 在片芯上包覆含抗氧剂的胃溶型保护层，进一步在含抗氧剂的胃溶型保护层外包覆胃溶型 薄膜衣而实现。该发明通过加抗氧化层来保证普拉格雷的稳定性，但其并没有稳定性的试 验结果来印证其配方效果。
[0008] 在普拉格雷制剂中，配方中的许多因素均会对制剂的含量、含量均匀度、溶出度、 降解产物等药品关键属性产生影响，如原辅料的相容性差会导致降解速度加快;稀释剂比 例与用量会直接影响混粉流动性，流动性不好导致混合不均匀，致使含量均匀度指标不合 格;稀释剂的比例会影响片剂的硬度，不溶性辅料比例高会使辅料沉积杯底，二者均可导致 溶出不合格。
[0009] 为进一步强化盐酸普拉格雷制剂的稳定性和有效期，CNlOl 193633A将盐酸普拉格 雷制剂包封在不透气且不透水的气体惰化包装内（具体为氮气惰化铝箱泡罩包装）； CN101568399A将普拉格雷的制剂在正液化气体压力下包装在空气和/或湿气不能透过的瓶 中。
[0010] 现有技术中，盐酸普拉格雷制剂的配方工艺复杂，盐酸普拉格雷的含量、含量均匀 度、溶出度、降解产物等药品关键属性难以得到兼顾;制剂的长期稳定性和有效期仍依赖于 昂贵、操作繁琐的氮气惰化生产线，国内难以推广应用。
【发明内容】
[0011] 本发明的目的是提供一种盐酸普拉格雷药物组合物，从而解决现有技术中，盐酸 普拉格雷制剂的含量、含量均匀度、溶出度、降解产物等药品关键属性难以兼顾的问题。
[0012] 本发明的第二个目的是提供一种盐酸普拉格雷片剂。
[0013] 本发明的第三个目的是提供上述盐酸普拉格雷片剂的制备方法。
[0014] 为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：
[0015] -种盐酸普拉格雷药物组合物，主要由以下重量份的组分组成：盐酸普拉格雷10 ~11份，预胶化淀粉20~35份，淀粉乳糖复合物150~170份，低取代羟丙纤维素20份，山嵛 酸甘油脂1.0~3.0份。
[0016] 所述淀粉乳糖复合物是由82~88wt%的一水乳糖和12~18wt%的玉米淀粉经喷 雾干燥得到混合物。可选择罗盖特公司生产的STARLAC淀粉乳糖。该辅料具有较好的流动 性、填充性、可压性和崩解性，低剂量片剂的含量均匀度符合要求，适用于直接压片技术。
[0017] 所述预胶化淀粉为部分预胶化淀粉。部分预胶化淀粉是利用加热和机械法使玉米 淀粉中的部分淀粉颗粒破裂成为一种胶状物，而另一部分维持原状态。可选择卡乐康公司 生产的善达?(STARCH 1500)部分预胶化玉米淀粉。部分预胶化淀粉具有流动性及直接压片 性，可以作为片剂的稀释剂和崩解剂，且有自润滑作用，但与其他辅料合用时还需要加入润 滑剂。由于预胶化淀粉可以自身吸水，因此，遇到水分时预胶化淀粉首先吸水，从而保护了 原料药。
[0018] 低取代羟丙纤维素在固体制剂中常用作崩解剂和粘合剂，由于它的粉末有较大的 表面积和孔隙率，故能快速吸水膨胀，使片剂快速崩解，从而加速药物的溶出度，同时它的 粗糙结构与药物和颗粒之间有较大的镶嵌，可明显提高片剂硬度，同时不影响崩解。
[0019] 山嵛酸甘油酯在药物制剂中，主要作为片剂和胶囊的润滑剂以及油脂性包衣辅 料，也可用作缓释制剂骨架材料。
[0020] 上述盐酸普拉格雷药物组合物中，还可包括适量的粘合剂乙醇，该部分乙醇在后 续干燥过程中去除。该药物组合物可经混合、造粒等工序后制成各种片剂、胶囊等各种口服 形式。
[0021] 本发明提供的盐酸普拉格雷药物组合物中，原辅料的相容性好，降低了盐酸普拉 格雷原料药的降解风险;稀释剂由预胶化淀粉和淀粉乳糖复合物组成，崩解剂为低取代羟 丙纤维素，润滑剂为山嵛酸甘油脂;各辅料种类和用量的合理选择，使盐酸普拉格雷制剂的 含量、含量均匀度、溶出度满足要求，同时降低了制剂对水分的敏感性，有利于提供制剂的 稳定性。该药物组合物配方组成更为简单，含量均匀度及溶出性能好，制剂的稳定性得到进 一步提尚。
[0022] -种盐酸普拉格雷片剂，所述片剂的片芯由以下重量份的原料制成：盐酸普拉格 雷10~11份，预胶化淀粉20~35份，淀粉乳糖复合物150~170份，低取代羟丙纤维素20份， 山嵛酸甘油脂I. 〇~3.0份，乙醇3~4份。
[0023] 上述盐酸普拉格雷片剂，可通过对片芯进行薄膜包衣，进一步增加其药物稳定性。 薄膜包衣具有防潮、避光、隔绝空气的作用。优选的，包衣材料选择卡乐康公司生产的薄膜 包衣预混剂(欧巴代?，牌号：201A180012)，其成分为:滑石粉、二氧化钛、十二烷基硫酸钠、 碳酸氢钠、聚乙烯醇、单硬脂酸甘油酯(增塑剂），单硬脂酸甘油酯所占包衣组成比例为5%， FDA非活性物质数据库中单硬脂酸甘油酯的最大用量为7%，单硬脂酸甘油酯的使用在安全 范围内。使用时，将包衣预混剂分散于水中，制成质量浓度为8%的包衣液，即可使用糖衣机 对片芯包薄膜衣。
[0024] 包衣的重量为片芯重量的3~5%。包衣增重过大时会延缓水分进入片芯，导致片 芯崩解时间延长，溶出变慢;包衣增重过小时，其防潮性和隔绝空气的作用会下降，会加速 活性成分的降解。
[0025] 优选的，片芯由以下重量份的原料制成:盐酸普拉格雷10.98份，预胶化淀粉20份， 淀粉乳糖复合物160份，低取代羟丙纤维素20份，山嵛酸甘油脂2.0份，乙醇3.3份;包衣的重 量为片芯重量的5%。
[0026] 为方便临床使用，以普拉格雷含量计，可将盐酸普拉格雷片剂分别制备成5mg和 IOmg两种规格。其中，5mg的片剂，各原料的用量为：盐酸普拉格雷5.49mg，预胶化淀粉 10.01^，淀粉乳糖复合物80.0 1^，低取代羟丙纤维素10.01^，山嵛酸甘油脂1.011^，乙醇 1 · 65mg;包衣 5 · 3mg 〇
[0027] IOmg的片剂，各原料的用量为:盐酸普拉格雷10.98mg，预胶化淀粉20.0 mg，淀粉乳 糖复合物160 .Omg，低取代轻丙纤维素20.0 mg，山箭酸甘油脂2 .Omg，乙醇3.3mg;包衣 10.6mg〇
[0028] 5mg和IOmg两规格的配方中，原辅料比例不变，片重呈翻倍关系。普拉格雷与盐酸 普拉格雷的换算因子是0.9111。
[0029] 本发明所提供的盐酸普拉格雷片剂