含有多奈哌齐或其药学上可接受的盐的口腔崩解膜制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及含有多奈哌齐或其药学上可接受的盐的口腔溶解膜制剂及用于其的 制备方法。更优选地，本发明涉及含有多奈哌齐或其药学上可接受的盐的口腔溶解膜，其是 其中去除了麻痹和苦味的口腔溶解膜，并且具体地，本发明涉及具有高质量的，其中生产效 率高并且杂质减少的口腔溶解膜。
【背景技术】
[0002] 作为本发明的有效成分的多奈哌齐是由以下化学式表示的化合物，并且已知多奈 哌齐或其药学上可接受的盐起拟胆碱剂的作用，且为用于阿尔茨海默形式的痴呆的治疗 剂：
[0004] 用于其的制备方法在欧洲专利号296560( 1988)和美国专利号4895841 (1990)等中 公开，并且在韩国专利号522574、953038、1062973等中是已知的。
[0005] 作为其盐，韩国专利公开号10-2007-0116996中描述了草酸盐并且韩国专利公开 号10-2007-0083679中公开了马来酸盐。
[0006] 但是，因为多奈哌齐或药学上可接受的盐在给药至具有痴呆的患者时具有以下特 性，当将其制备为一般的口服药剂制剂(preparation)，例如，一般的片剂或胶囊时，其药物 依从性(drug compliance)可能由于在服用药剂时的抗拒或吞咽困难而下降。因此，已经实 施了将其制成快速溶解制剂，例如口腔崩解片(ODT)或口腔崩解膜(ODF)的手段，但是由于 迄今开发的麻痹和苦味的制剂具有许多发展空间，仍存在对于包含或其药学上可接受的 盐，同时不具有任何苦味和麻痹的新型制剂的需要。
[0007]如在上文中回顾的，和作为相关专利技术的以下技术粗略示出的，掩盖现有技术 中的苦味和麻痹，对于本主题是重要的。
[0008] 韩国登记专利公开号693266描述了，由于盐酸多奈哌齐与角叉藻聚糖、硫酸软骨 素、和葡聚糖硫酸酯，以及含有其的颗粒、粉末、糖浆等的相互作用而通过减少多奈哌齐在 唾液中的自由态，用于减少舌的苦味感受器中的结合率的方法，但是，由于难以完全去除多 奈哌齐的自由态，所以难以充分掩盖盐酸多奈哌齐不良的味道和如苦味、麻痹等的特性。
[0009] 韩国登记专利公开号801236描述了通过向盐酸多奈哌齐添加聚乙烯吡咯烷酮等 而用于掩盖盐酸多奈哌齐的不良味道的方法，但是具有其制剂限于液体的缺点。
[0010] 此外，韩国登记专利公开号1124796描述了，通过将多奈哌齐吸附至阳离子交换树 月旨、甲基丙烯酸二乙烯基苯树脂而用于获得多奈哌齐树脂复合物的方法，以及包含多奈哌 齐树脂复合物的口腔溶解制剂，但是其也不足以实现完全掩盖苦味。
[0011]此外，韩国专利公开号10-2009-0080037描述了包含盐酸多奈哌齐和亲水粘结剂、 含水环糊精稀释剂或其衍生物，并且具有3-4小时的Tmax的持续性粘膜非黏着膜制剂作为改 进的制剂，但是仅通过环糊精仍不能完全掩盖苦味。
【发明内容】
[0012] 技术问题
[0013]本发明试图解决的的问题是完全掩盖现有技术缺点的多奈哌齐等的苦味和麻痹， 以及提供便于给药的口腔溶解膜制剂。
[0014]技术方案
[0015]本发明提供口腔溶解膜制剂，其中通过首先用环糊精掩盖多奈哌齐或其药学上可 接受的盐的味道和麻痹，并且然后通过其次用藻酸盐将其掩盖而完全去除苦味和麻痹，并 且其服用是便利的。
[0016]有利效果
[0017] 根据本发明，获得其中掩盖多奈哌齐或其药学上可接受的盐的苦味和麻痹的口服 溶解膜存在特别的利益。
【具体实施方式】
[0018] 可以用于本发明的多奈哌齐可以包括多奈哌齐的游离碱或其药学上可接受的酸 加成盐(在下文中，除非特别地相反描述，将多奈哌齐或其药学上可接受的盐在说明书中称 作为"多奈哌齐"），并且例如，其可以列举为盐酸盐、草酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷 酸盐、戊酸酯或盐、富马酸盐、甲基磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯和磺酸盐，并且在这些之中，盐酸 盐是最优选的。
[0019] 同时，根据本申请的发明人的研究，发现多奈哌齐的杂质、麻痹和苦味的生成取决 于pH而改变，并且例如，对于盐酸多奈哌齐，在约6.5或更低的pH下由于其杂质减少而具有 优势，但是具有麻痹和苦味增加的缺点，并且当PH大于约6.5时，其具有杂质增加的缺点，但 是麻痹和苦味减少。
[0020]即，由于制剂设计中的杂质，pH低于6.5是有利的，并且由于苦味或麻痹，pH大于 6.5是有利的，并且这种彼此谐调的特性意味着不能仅通过简单地控制pH制备包含多奈哌 齐的快速溶解膜制剂。
[0021] 因此，本发明人研究可以去除苦味和麻痹，并且抑制杂质的新手段，并且作为结 果，出乎意料地发现，当使用双添加技术，即通过首先添加环糊精或其衍生物，并且其次添 加海藻酸或其衍生物时，杂质降低，并且还完全去除了苦味和麻痹。
[0022] 因此，本发明的第一技术特征其特征在于用于治疗痴呆的快速溶解膜制剂，其包 含环糊精或其衍生物、海藻酸或其盐和用于形成膜的基质，同时快速溶解膜包含多奈哌齐 或其药学上可接受的盐。
[0023] 具体地，在本发明中，其含有环糊精或其衍生物，以掩盖多奈哌齐的苦味和麻痹， 并且在这种情况下，其可以含有α-、β-、或γ-类环糊精，并且优选地其可以使用环糊精。 0_环糊精可以包括轻丙基0环糊精(1^(11'〇17口1'(^7]^6丨3(16叉）。
[0024] 环糊精可以抑制杂质的生成，以及麻痹和苦味，但是相反地，当考虑到膜制剂的总 体物理特性时，发现当其过量使用时，粘度(粘性)增加从而产量急剧减小。即，当其作为可 以抑制杂质生成的范围使用时，可以实现抑制杂质并减少麻痹和苦味的效果，但是难以制 备最后为最终制剂的I吴制剂，并且当以制备I吴制剂的范围的量使用环糊精时，抑制麻瘦和 苦味的效果不足。
[0025] 但是，作为本发明人持续研究的结果，当环糊精与海藻酸或其盐同时使用时，已经 出乎意料地发现可以抑制杂质，并且可以完全掩盖麻痹和苦味而不影响产量。可以用于本 发明的海藻酸或其盐可以选自，例如海藻酸钠或海藻酸钙。
[0026] 具体地，当环糊精与海藻酸或其盐同时使用时，存在在制备最终制剂约4周之后麻 痹逐渐减少的特性。即，当考虑到即使在相同的样品中，在其制备4周之后而非不久以后，达 到体验不到麻痹和苦味的水平时，可以注意到，通过轻微的改变，环糊精和海藻酸或其盐的 同时使用可以使麻痹和苦味的掩盖效果最大化，并且这种效果不是现有技术中已知的。
[0027] 即，当采用以上所有物质时，相对于膜制剂，不可能通过具有环糊精的多奈哌齐减 少杂质并掩盖苦味和麻痹，但是考虑到最终的物理性能是优异的并且可以通过同时使用环 糊精和藻酸盐抑制杂质且可以完全掩盖苦味和麻痹，本发明与现有技术的技术是不同的。
[0028] 此外，估计环糊精和藻酸盐之间这样的相互作用是由于首先添加环糊精并且然后 其次添加藻酸盐。
[0029] 在本发明中，可以将组合量分别为约以重量份（％w/w)计1:0.5~1:8和1:0.5~1: 4的环糊精和藻酸盐用作有效成分。
[0030] 此外，为了降低杂质并掩盖苦味和麻痹，当同时使用环糊精和藻酸盐时，并且单独 或组合使用如交聚维酮、氯化钠、二丁基羟基甲苯等的成分时，可以达到更优异的效果。
[0031] 交聚维酮、氯化钠和二丁基羟基甲苯的组合定量作为相对于所述有效成分的重量 份（％w/w)，可以分别在1:0.5~1:4、1:1~1:6和1:0.0036~1:0.125的范围内。
[0032] 因此，本发明涉及用于治疗痴呆的口腔溶解膜制剂，其包含多奈哌齐或其酸加成 盐以及环糊精或其衍生物、海藻酸或其盐和用于形成膜的基质，并且另外涉及用于制备用 于痴呆的口腔溶解膜制剂的方法，其包括首先将用于形成膜的基质添加至通过首先添加多 奈哌齐或其酸加成盐制造的液体溶液，以及其次将海藻酸或其盐添加至溶液，其中环糊精 或其衍生物溶解于纯净水中以掩盖多奈哌齐的苦味和麻痹。
[0033] 上述膜制剂可以另外包含赋形剂、悬浮剂、崩解剂、着色剂、增甜剂、表面活性剂、 增塑剂、调味剂、润滑剂、稳定剂和溶剂。
[0034] 氯化钠作为悬浮剂是优选的，并且单独或混合使用交聚维酮和二氧化钛是优选 的。相对于总膜制剂，可以使用高达约的崩解剂，并且当将二氧化钛用作为崩解剂 时，其可以以1:1~1: 5的二氧化钛:润滑剂的比例使用。
[0035] 相对于总膜制剂，可以包括约1 % w/w的量的二氧化钛、氧化铁硫酸盐或由 荐的颜料作为着色剂。
[0036] 增甜剂是可以溶化或溶解在嘴中的，并且可以包括选自三氯蔗糖、蔗糖、右旋糖、 果糖、葡萄糖、液状葡萄糖或麦芽糖中的一种或多种。
[0037] 表面活性剂包括聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯80,并且在这些之中，优选聚山梨醇 酯20以获得稳定的制剂。
[0038]增塑剂用于改善条带的柔性和脆性，并且选自甘油（丙三醇）、浓缩甘油、山梨醇、 丙二醇、低分子量PEG、邻苯二甲酸聚合物（如二甲基、二乙基、二丁基邻苯二甲酸），柠檬酸 衍生物（如三丁基、三乙基或乙酰基柠檬酸），三乙酸甘油酯或篦麻油，并且相对于总膜制 剂，可以包括在约0-20 % w/w的范围内。
[0039]当考虑到膜的裂缝、开裂和填充，以及药物的吸收时，在本发明中可以通过混合使 用甘油和山梨醇的液体。
[0040] 在本发明中可以包括作为赋形剂(膜基质）的羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、 淀粉或控制的淀粉、支链淀粉、果胶、明胶、羧甲基纤维素等，并且支链淀粉用于条带的稳定 形成。
[0041] 可以单独或混合使用调味剂，并且可以包括薄荷油（左旋薄荷醇）、肉桂油、留兰香 油、香草和可可油、咖啡和巧克力。其可用于掩盖味道，并且相对于总膜制剂，其可以以高达 约10%w/w使用。
[0042] 为了制剂的稳定性，可以包括相对于总膜制剂高达约1 % w/w的二丁基羟基甲苯作 为抗氧化剂，并且可以包括纯净水和/或乙醇作为其他溶剂。
[0043] 可以包括可以增加唾液生成以迅速溶解成型的条带的柠檬酸、苹果酸、乳酸、抗坏 血酸或酒石酸作为唾液刺激剂。
[0044] 作为润滑剂，其可以选自硬脂酸镁、滑石、胶体二氧化硅、硅酸镁。
[0045]为了帮助本发明的理解，描述实施例。给出比较例和实施例以容易理解本发明，但 是本发明的范围不限于它们