在关节病的情况下胃酶抑素的关节内施用
【专利说明】在关节病的情况下胃酶抑素的关节内施用
[0001] 本发明涉及包含胃酶抑素的、用于关节内施用的药物制剂和药物，以及涉及其制 备，和特别涉及其在治疗和/或预防关节病、创伤性软骨损伤、关节炎、疼痛、异常性疼痛或 痛觉过敏中的用途，特别优选关节病中的用途。
[0002] 发明背景
[0003] 关节病是全世界分布最广泛的关节疾病，关节病的放射学体征见于大多数65岁以 上的老人。尽管这对于医疗卫生系统至关重要，但迄今为止关节病的原因仍然不清楚，此外 有效的预防措施仍然是远期的目标。关节间隙减小（由关节软骨破坏引起的）伴随软骨下骨 的变化和骨刺生成是该疾病的放射学特征。然而，对于患者而言，主要是疼痛（负荷依赖性 和夜间静息痛)伴随随后的功能受限。这还促使患者由于相应的继发性疾病与社会隔离。
[0004] 根据在德国的非官方定义，术语"关节病"表示超过年龄的通常程度的"关节劳 损"。病因被认为是过度应激(例如增加的体重）、出生的或创伤的原因，如关节的错位，或也 可能是由于骨疾病如骨质疏松症引起的骨头变形。关节病同样可能是由于另一种疾病，例 如关节炎症(关节炎)的结果(继发性关节病）、或伴随超负荷引发的渗出（继发性炎症反应） 带来的结果(活动性关节病）。英美专业文献区分骨关节炎[0A]和风湿性关节炎[RA]，其中 在骨关节炎中关节表面破坏很可能主要归因于负荷的作用，而在风湿性关节炎中主要是由 于炎症部位的关节退化。
[0005] 原则上，关节病也可根据其病因区分。在之前存在尿黑酸尿的情况下尿黑酸尿性 关节病以尿黑酸在关节内的沉积增加为基础。在血友病性关节病的情况下，在血友病(血友 病性关节）的情况下出现有规律的关节内出血。尿酸性关节炎起因于尿酸盐晶体(尿酸)对 健康软骨的机械影响（W. Pschyrembel等：Klinisches Wdrterbuchmit kl inischen Syndromen and einem Anhang Nomina Anatomica(带临床综合征和解剖学名词附件的临 床词典）·Verlag Walter de Gruyter&Co,第253版，1977)。
[0006] 关节病的典型病因是关节的发育不良。以髋部为例，显然在生理学髋部位态的情 况下最大机械应力的区域相比在发育不良的髋部的情况下具有明显较大的面积。然而，通 过作用于关节的力的负荷与关节形状基本上无关。它们基本上分布在一个或多个主要的应 力带。经此在相对小的区域的情况下将出现相比在较大的区域的情况下更高的压力负荷。 由此在发育不良的髋部的情况下，关节软骨上的生物机械压力负荷比在生理学髋部位置的 情况下大。此规律通常被认为是由于与理想解剖形状不同的负重关节上频繁出现的关节炎 性变化的原因。
[0007]如果过早的劳损是由于外伤的后果，则称为创伤后关节病。所讨论的作为继发性 关节病的其它病因有机械、炎症、代谢、化学(喹诺酮类）、营养、激素、神经学和遗传的原因。 然而，在大多数情况下，给出的诊断结论为自发性关节病，医生这样诊断意指明显缺少病因 性疾病（H. I .Roach和S.Tilley,Bone and Osteoarthritis F.Bronner和M.C.Farach-Carson(编辑），Verlag Springer,第4卷，2007)。
[0008]关节病的医源性病因可能是例如促旋酶抑制剂类型的抗生素(氟喹诺酮类，如环 丙沙星，左氧氟沙星）。这种药物导致血管化差的组织(透明的关节软骨，肌腱组织）中镁离 子的络合，其结果是结缔组织发生不可逆的损害。通常该损害在儿童和青少年的生长期更 显著。肌腱病和关节病是此类药物的已知副作用。根据来自无关联的药理学家和风湿病学 家的信息，在成人中此类抗生素导致透明关节软骨的生理学降解加速(M.Menschik等， Antimicrob.Agents Chemother.41,1997,第2562-2565页；M.Egerbacher等， Arch · Toxicol · 73，2000，第557-563页；H. Chang等，Scand .J · Infect · Dis · 28，1996，第641-643页;A. Chaslerie等，Therapie 47,1992,第80页）。长期用苯丙香豆素治疗也可能在关节 内部结构紧张的情况下由于骨密度降低促进关节病。
[0009] 除年龄之外，已知骨关节病风险因素是机械性过负荷、（微)创伤、由固定机制丧失 引起的关节失去稳定性以及遗传因素。然而，既不能完全解释该发生的现象也不能完全解 释可能的干预（H. I .Roach and S.Tilley,Bone and Osteoarthritis F.Bronner and M.C.Farach-Carson(编辑），Verlag Springer,第4卷，2007)。
[0010] 在受关节病影响的关节中，有时一氧化二氮的含量增加。已经观察到由于软骨组 织的强烈的机械性刺激出现类似情形(P.Das等，Journal of Orthopaedic Research 15， 1997,第87-93页。A.J.Farrell等，Annals of the Rheumatic Diseases 51，1992,第1219-1222页；B.Fermor等，Journal of Orthopaedic Research 19,2001，第729-737页），而中度 机械性刺激倾向于具有正效应。因此机械力作用有因果地涉及骨关节病的发展(X.Liu等， Biorheology 43,2006,第183-190页）。
[0011]原则上，关节病的治疗追求两个目标。第一在正常负荷下免除疼痛和第二预防关 节中的机械性能受限或变化。从长远来看这些目标不能通过作为一种纯粹的对症疗法的疼 痛治疗来实现，因为这种治疗不能阻止疾病的发展。如果要实现后者，就必须停止软骨破 坏。由于成人患者的关节软骨不能再生，所以消除致病因素如关节发育不良或错位(这会导 致关节软骨上增加的点压力负荷)更加非常重要。
[0012] 最后，可试图在药物的帮助下阻止或停止软骨组织内的退化过程。
[0013] 对于关节软骨的机能状态重要且因此对于其对应力的承受能力重要的是细胞外 基质，其主要由胶原蛋白、蛋白聚糖和水组成。涉及细胞外基质降解的酶尤其包括金属蛋白 酶、蛋白聚糖酶和组织蛋白酶。不过，其它酶原则上也可降解软骨基质，例如纤溶酶、激肽释 放酶、中性白细胞弹性蛋白酶、类胰蛋白酶和糜蛋白酶。
[0014] 组织蛋白酶属于溶酶体蛋白酶的木瓜蛋白酶超家族。组织蛋白酶参与正常的蛋白 水解并参与靶蛋白和组织的转化，以及参与蛋白水解级联的启动和酶原活化。此外，它们参 与MHC II类的表达（Baldwin( 1993)Proc ·Natl .Acad · Sci ·，90:6796-6800 ;Mixuochi (1994) Immunol .Lett. ,43:189-193)。不过，异常的组织蛋白酶表达可导致严重的疾病。因此，在癌 细胞(例如在乳癌、肺癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤和头颈癌）中可能检测到增强的组织蛋白 酶表达，并且可能显示组织蛋白酶与乳癌、肺癌、头颈癌和脑瘤的不足的治疗成果有关(Kos 等（1998)0ncol.Rep.，5:1349-1361;Yan等（1998)Biol.Chem.,379:113-123;Mort等； (1997)Int.J.Biochem.Cell Biol.,29:715-720;Friedrick等（1999)Eur.J Cancer,35: 138-144)。此外，异常的组织蛋白酶表达似乎与炎性和非炎性疾病（例如，风湿性关节炎和 骨关节病）的形成有关(Keyszer(1995)Arthritis Rheum. ,38:976-984)。
[0015] 组织蛋白酶活性的分子机制还没有得到完全解释。一方面，发现例如经诱导的组 织蛋白酶的表达能保护B细胞(其血清被抽取)对抗细胞凋亡，以及用组织蛋白酶B的反义寡 核苷酸处理细胞能诱导细胞凋亡（Shibata等（1998)Biochem. Biophys. Res . Commun.，251: 199-20; I Sahara等（1999 )Neuroscience ,91:233-249)。这些报道暗示组织蛋白酶的抗细胞 凋亡作用。然而，这些报道与早期的报道完全相反，早期的报道将组织蛋白酶描述为细胞凋 亡介体（Roberts 等（1997)Gastroenterology, 113: 1714_1726;Jones 等（1998) Am.J.Physiol.,275:G723-730)〇
[0016] 组织蛋白酶作为非活性的酶原在核糖体上合成并转入溶酶体系统中。在N端前肽 经蛋白水解切割之后，在溶酶体的酸性环境中组织蛋白酶浓度增加到ImM，且组织蛋白酶被 溶酶体释放到细胞外介质中。
[0017] 就组织蛋白酶而言，区分为半胱氨酸组织蛋白酶匕(：、!1、？、1(丄、0、5、￥和1天冬氨 酰组织蛋白酶D和E，和丝氨酸组织蛋白酶G。
[0018] 在临床开发中组织蛋白酶抑制剂的实例是用于治疗关节病的组织蛋白酶K抑制剂 和用于治疗关节炎、神经性疼痛和银肩病的组织蛋白酶S抑制剂。
[0019] 除组织蛋白酶D之外，天冬氨酰蛋白酶还包括HIV天冬氨酰蛋白酶(HIV-ι蛋白酶）、 肾素、胃蛋白酶A和C、BACE(Asp2,Memapsin)、疱原虫天冬氨酸蛋白酶(Plasmepsin)和天冬 氨酰血红蛋白酶（Aspartylh 这 mogiobinasen) (Takahashi，T ·等编辑，Aspartic Proteinases Structure,Function,Biology and Biomedical Implications(Plenum Press,New York,1995)，Adams，J·等，Ann·Rep.Med·Chem·31，279-288，1996;Edmunds J. 等，Ann.Rep.Med.Chem.31,51-60,1996;Miller，D.K.等，Ann.Rep.Med.Chem 31,249-268， 1996)。组织蛋白酶D通常参与细胞内的或被吞噬的蛋白质的降解，并因而在蛋白质代谢中 (Helseth等，Proc .Natl .Acad· Sci ·USA 81，3302-3306，1984)、在蛋白质分解代谢中（Kay 等，Intracellular Protein CataboIism(eds .Katunuma等，155-162，1989)和在抗原进程 中（Guagliardi等，Nature，343，133-139，1990; Van Noort等，J · Biol · Chem.，264，14159-14164,1989)起重要作用。
[0020] 升高的组织蛋白酶D水平与一系列疾病有关。因此，升高的组织蛋白酶D水平与乳 腺癌的预后不良相关，与增加的细胞侵入和增加的转移风险、以及治疗之后较短的无复发 存活时间和较低的总生存率相关（Westley B .R.等，Eur. J. Cancer 32,15-24,1996; Rochefort，Η·，Semin·Cancer Biol·1:153，1990;Tandon，A.Κ