厚朴酚脂质体及其衍生制剂和制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属医药领域，具体设及一种厚朴酪脂质体及其衍生制剂和制备方法。
【背景技术】
[0002] 厚朴是我国中草药木兰科木兰属植物厚朴的干燥干皮、根皮及枝皮。其在中药中 被用于治疗焦虑，咳嗽，头痛和过敏性疾病。由于其良好的神经保护作用，也用于治疗抑郁 症等精神疾病。研究表明，从厚朴中分离出来的径基化联苯化合物厚朴酪(magnolol)具有 抗炎，清除自由基，减轻创伤性脑损伤，减轻急性肺损伤等作用。还有研究表明，厚朴酪在抗 肿瘤、治疗肺水肿、预防动脉粥样硬化，防止皮肤光老化，抑制皱纹形成，抗癒痛等方面也具 有一定效果。尽管厚朴酪具有广泛的生理活性，但厚朴酪不溶于水，在临床上直接使用困 难，限制了其进一步应用。
[0003] 脂质体（liposome)是一类将亲脂性药物包裹于类脂质双分子层内而形成的微型 泡囊，可有效改善亲脂性药物的水溶性，已被广泛地用作亲水性和亲脂性药物的安全、有效 的载体。脂质体在人体中可保护不稳定药物，有效传递生物活性物质。研究表明，脂质体不 仅具有良好的安全性，而且具有被动祀向性，在增强药效的同时减小药物的毒副作用。此 夕h脂质体稳定性提高的研究使其成为更加有效的药物载体。
[0004] 脂质体作为药物载体，具有一定的祀向性，尤W与抗肿瘤药物的结合既增强治疗 作用又可W降低药物毒性。普通脂质体由憐脂和胆固醇组成，但祀向性差，为提高脂质体的 稳定性、祀向性和细胞内导入能力，可W采用某些功能基团修饰脂质体表面，如聚乙二醇链 修饰的脂质体，可延长药物在血液循环时间，使脂质体可W有效的达到病变部位。
[0005] 脂质体作为药物载体还具有诸多优点：（1)脂质体的主要成分是憐脂和胆固醇，具 有生物相容性，可生物降解、无毒性和低免疫原性；（2)脂质体的大小、憐脂成分、表面电荷 等有很大的选择空间；（3)脂质体能包裹亲水性和亲脂性药物，将药物包封入脂质体中，可 保护药物在体内不被降解，同时避免药物对受体识别配体的干扰；（4)易获得适宜的药物-载体比，制备简单；（5)脂质体可提高药物的疗效并降低其毒副作用；（6)与固体聚合物载体 系统(如微粒、纳米粒)不同，脂质膜具有较好的柔性，允许表面结合的祀向分子有更大的自 由度，因此祀向分子能W最优构型与祀部位受体结合；（7)脂质体可为所包裹药物的祀向性 提供了新的可能，包括细胞外释放、细胞膜融合和内吞，提高了药物的祀向范围；（8)脂质体 与药物间无共价键连接，利于药物在溶酶体内释放；（9)在载药脂质体表面结合不同的配基 如抗体、糖醋等可将药物递送到特定祀组织和祀细胞;（10)脂质体适合多种途径给药。
[0006] 本发明的发明人欲提供一种全新的W厚朴酪为活性成分制备的脂质体。
【发明内容】
[0007] 本发明所解决的技术问题是提供一种既能提高药物制剂储存的稳定性，又能使脂 质体中的药物持续释放W厚朴酪为活性成分制备的脂质体。
[000引本发明厚朴酪脂质体，含有如下重量配比的组分：
[0009] 厚朴酪1份、憐脂3-10份、胆固醇0.4~1份、亲水性脂质衍生物0.10~0.25份。
[0010] 优选的，厚朴酪1份、憐脂3.0份、胆固醇0.4份、亲水性脂质衍生物0.15份。
[0011] 由于工业化生产过程中各项参数出现±10%的波动是难W避免的，所W在本专利 所述的处方组成和工艺参数的上限值或下限值的±10%范围内仍将认为是本专利的保护 范围。即本发明厚朴酪脂质体，含有如下重量配比的组分：
[0012]厚朴酪1份、憐脂2.5-11份、胆固醇0.4~3份、亲水性脂质衍生物0.10~3份。
[0013] 上述技术方案中，所述憐脂可W是天然憐脂、半合成憐脂、合成憐脂或它们的衍生 物及上述物质氨化产物中的至少一种;包括大豆卵憐脂(SPC)、蛋黄卵憐脂巧PC)、氨化大豆 卵憐脂化SPC)、氨化蛋黄卵憐脂化EPC)、憐脂酷胆碱(PC)、憐脂酷乙醇胺(PE)、憐脂酷甘油 (PG)及其钢盐或憐脂酷肌醇(PI)、屯、憐脂(双憐脂酷甘油，cardiolipin)、神经銷憐脂(SM)、 憐脂酷丝氨酸(PS)、憐脂酸(PA)中的至少一种。
[0014] 上述技术方案中，所述憐脂酷胆碱（PC)选自但不限于二硬脂酷憐脂酷胆碱 (DSPC)、二栋桐酷憐脂酷胆碱(DPPC)、二油酷憐脂酷胆碱(D0PC)、硬脂酷油酷憐脂酷胆碱、 硬脂酷亚油酷憐脂酷胆碱、栋桐酷油酷憐脂酷胆碱、栋桐酷亚油酷憐脂酷胆碱、二肉豆違酷 憐脂酷胆碱(DMPC)、二月桂酷憐脂酷胆碱(DLPC)、二癸酷憐脂酷胆碱、二辛酷憐脂酷胆碱、 二己酷憐脂酷胆碱或硬脂酷花生四締酷憐脂酷胆碱中的至少一种。
[0015] 上述技术方案中，所述憐脂酷乙醇胺（PE)选自但不限于二硬脂酷憐脂酷乙醇胺 (DSPE)、二栋桐酷憐脂酷乙醇胺化PPE)、二油酷憐脂酷乙醇胺化ΟΡΕ)、硬脂酷油酷憐脂酷乙 醇胺、硬脂酷亚油酷憐脂酷乙醇胺、栋桐酷油酷憐脂酷乙醇胺、栋桐酷亚油酷憐脂酷乙醇 胺、二肉豆違酷憐脂酷乙醇胺(DMPE)、二月桂酷憐脂酷乙醇胺(DLPE)、二癸酷憐脂酷乙醇 胺、二辛酷憐脂酷乙醇胺或二己酷憐脂酷乙醇胺中的至少一种。
[0016] 进一步优选，所述憐脂优选采用大豆卵憐脂(SPC)、蛋黄卵憐脂巧PC)、氨化蛋黄卵 憐脂化EPC)、氨化大豆卵憐脂化SPC)、二硬脂酷憐脂酷胆碱(DSPC)、二栋桐酷憐脂酷胆碱 (DPPC)、二硬脂酷憐脂酷乙醇胺(DSPE)、二栋桐酷憐脂酷乙醇胺(DPPE)中的至少一种。
[0017] 上述技术方案中，所述亲水性脂质衍生物选自聚乙二醇脂质衍生物。所述聚乙二 醇脂质衍生物选自但不限于聚乙二醇-酱醇类衍生物如聚乙二醇-胆固醇、聚乙二醇-胆固 醇班巧酸醋(PEG-CHEMS)、聚乙二醇-胆固醇碳酸甲醋等，聚乙二醇-憐脂类衍生物如聚乙二 醇-二硬脂酷憐脂酷乙醇胺(PEG-DSPE)、聚乙二醇-二栋桐酷憐脂酷乙醇胺(阳G-DP阳）、聚 乙二醇-二油酷憐脂酷乙醇胺、聚乙二醇-栋桐酷油酷憐脂酷乙醇胺、聚乙二醇-二肉豆違酷 憐脂酷乙醇胺等，聚乙二醇-二酸甘油醋或单醋如聚乙二醇-二硬脂酷甘油、聚乙二醇-二栋 桐酷甘油、聚乙二醇-二肉豆違酷甘油等，聚乙二醇-脂肪酸或脂肪酸醋衍生物等如聚乙二 醇-硬脂酸、聚乙二醇-栋桐酸、节泽、卖泽中的至少一种。其中聚乙二醇的分子量为100~ 20000，PEG与脂质部分的连接键为但不限于二硫键、醋键、酸键、酷胺键等，PEG端基为但不 限于径基、簇基、氨基或含氮基团、烷氧基等。
[0018] 进一步优选的，所述亲水性脂质衍生物选自聚乙二醇-二硬脂酷憐脂酷乙醇胺 (阳G-DS阳）、聚乙二醇-胆固醇班巧酸醋(PEG-C肥MS)、单唾液酸四己糖神经节巧脂(GMi)或 吐溫80中的一种或多种。
[0019] 进一步优选的，聚乙二醇-二硬脂酷憐脂酷乙醇胺(PEG-DSPE)优选采用甲氧基聚 乙二醇憐脂酷乙醇胺(mPEG-DSPE)。
[0020] 综上，根据w甲氧基聚乙二醇憐脂酷乙醇胺作为最优亲水性脂质衍生物，则本发 明厚朴酪脂质体，含有如下重量配比的组分：
[0021] 厚朴酪1份、憐脂2.5-11份、胆固醇0.4~3份、甲氧基聚乙二醇憐脂酷乙醇胺0.10 ~3份；
[0022] 优选的，厚朴酪1份、憐脂3-10份、胆固醇0.4~1份、甲氧基聚乙二醇憐脂酷乙醇胺 0.10 ~0.25 份；
[0023] 优选的，厚朴酪1份、憐脂3.0份、胆固醇0.4份、甲氧基聚乙二醇憐脂酷乙醇胺0.15 份。
[0024] 综上，根据W甲氧基聚乙二醇憐脂酷乙醇胺作为最优亲水性脂质衍生物，憐脂酷 胆碱作为最优憐脂，则本发明厚朴酪脂质体，含有如下重量配比的组分：
[0025] 厚朴酪1份、憐脂酷胆碱2.5-11份、胆固醇0.4~3份、甲氧基聚乙二醇憐脂酷乙醇 胺0.10~3份；
[0026] 优选的，厚朴酪1份、憐脂酷胆碱3-10份、胆固醇0.4~1份、甲氧基聚乙二醇憐脂酷 乙醇胺0.10~0.25份；
[0027] 优选的，厚朴酪1份、憐脂酷胆碱3.0份、胆固醇0.4份、甲氧基聚乙二醇憐脂酷乙醇 胺0.15份。
[0028] 本发明脂质体的原料及用量选择依据：
[0029] 1)控制亲水性脂质衍生物与憐脂的质量比为1:0.84~1:110，优选质量比为1: 20 ~1:40,此时脂质体的粒径较小且粒度分布均匀，包封率高达90% W上，制剂稳定性良好。
[0030] 2)脂质体中的胆固醇具有双向调节憐脂双分子层流动性的作用，因此憐脂和胆固 醇的比例会显著影响脂质体的膜稳定性和药物的装载速度与程度。作为优选方案，厚朴酪 脂质体的处方组成中胆固醇和憐脂的质量比为1:0.84~1:27.5;优选胆固醇和憐脂的质量 比为1:5~1:10,此时脂质体的粒径较小且粒度分布均匀，包封率高达90% W上，制剂稳定 性良好。
[0031] 本发明厚朴酪脂质体的制备方法包括:薄膜分散法、注入法（乙醇注入法、乙酸注 入法）、超声波分散法。
[0032] 上述技术方案中，薄膜分散法又称薄膜蒸发法，操作方法比较简单，是最早用于脂 质体制备的方法之一。该法优点是适合用于脂溶药物载药，制备的脂质体药物包封率较高， 目前国内上市的紫杉醇脂质体采用本方法制备生产;该法缺点是使用有机溶剂，有机溶剂 除尽比较困难，且较为耗时，工