一种荷载恩替卡韦介孔二氧化硅纳米粒及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，设及一种荷载恩替卡韦介孔二氧化娃纳米粒及其制备 方法。
【背景技术】
[0002] 恩替卡韦化ntecavir)，化学名:2-氨基-1,9-二氨-9-[(15,33,45)-4-径基-3-巧圣 甲基)-2亚甲基环戊烧]-6H-嚷岭-6-酬，其结构式如下：
[0003]
[0004] 美国专利US5206244公开了恩替卡韦和其治疗乙肝病毒的用途;W09809964中公开 了新的恩替卡韦合成方法;WOO 164421公开了低剂量恩替卡韦固体制剂。
[0005] 恩替卡韦是一种高效的抗病毒剂，由美国施贵宝公司在20世纪90年代研发，具有 较强的抗皿V作用。它能够通过憐酸化成为具有活性的Ξ憐酸盐，Ξ憐酸盐在细胞内的半衰 期为15h。通过与皿V多聚酶的天然底物Ξ憐酸脱氧鸟嚷岭核巧竞争，恩替卡韦Ξ憐酸盐能 抑制病毒多聚酶(逆转录酶)的所有Ξ种活性:(1)皿V多聚酶的启动;间前基因组mRNA逆转录 负链的形成;间皿V DNA正链的合成。
[0006] 目前国内外上市的恩替卡韦的药物制剂均为口服剂型，不能用于急症病人W及不 能口服给药的病人，同时也没有静脉缓控注射液及其相关的制备方法。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是提供一种荷载恩替卡韦介孔二氧化娃纳米粒及其制备方法，本发 明的荷载恩替卡韦介孔二氧化娃纳米粒提高了恩替卡韦的生物利用度，并可在体内缓慢释 放，并且本发明的制备方法大大提高了其载药量。
[000引本发明一方面提供一种荷载恩替卡韦介孔二氧化娃纳米粒，其含有恩替卡韦和介 孔二氧化娃纳米粒。作为本发明的一种实施方式，本发明所述的荷载恩替卡韦介孔二氧化 娃纳米粒载药量不低于20.0%。
[0009] 本发明提供一种荷载恩替卡韦介孔二氧化娃纳米粒的制备方法，包括如下步骤：
[0010] a)恩替卡韦溶解于DMS0和非亚讽类有机溶剂的混合溶剂中，加入介孔二氧化娃纳 米粒，依次进行超声、揽拌；
[0011] b)将步骤a的溶液离屯、并收集得到荷载恩替卡韦介孔二氧化娃纳米粒。
[0012] 作为本发明的一种实施方式，上述非亚讽类有机溶剂选自二氯甲烧、乙醇、甲醇、 DMF、丙酬、乙酸乙醋中的一种或多种的混合物，优选自二氯甲烧、乙醇、DMF中的一种或多种 的混合物，特别优选为二氯甲烧或乙醇。
[0013] 作为本发明的一种实施方式，上述非亚讽类有机溶剂和DMS0的体积比为1:0.05~ 2，优选1:0.1~1，进一步优选1:0.25~0.5。
[0014] 作为本发明的一种实施方式，上述步骤a中恩替卡韦和介孔二氧化娃纳米粒的质 量比1:0.5~5,优选比例为1:1~3,更优选比例为1:2。
[0015] 作为本发明的一种实施方式，上述步骤a中超声的时间为5~40min，优选10~ 30min，更优选15~20min。上述揽拌的速度为50~50化pm，优选为50~3(Κ)巧m，更优选为100 ~ISOrpm。
[0016] 作为本发明的一种实施方式，上述步骤a中揽拌的时间为4~4她，优选为12~36h， 更优选为20~2地。
[0017] 作为本发明的一种实施方式，上述离屯、的转速为6000~2000化pm，优选离屯、机转 速为8000~16000巧m，更优选离屯、机转速为10000~15000巧m，最优选为12000巧m。
[0018] 作为本发明的一种实施方式，上述离屯、的时间为5~30min，优选离屯、时间为8~ 20min，更优选时间为lOmin。
[0019] 可选的，对上述步骤b的荷载恩替卡韦介孔二氧化娃纳米粒进行真空干燥。真空干 燥时间为10~4她，优选为2地。
[0020] 作为本发明的一种实施方式，上述制备方法中，所述介孔二氧化娃纳米粒平均孔 径大小为2~lOnm，优选孔径大小为3~lOnm，更优选孔径大小为3~6nm，最优选孔径大小为 3.5nm。其粒径大小为50~250nm，优选50~200nm，更优选80~150nm，最优选为lOOnm。
[0021] 本发明的荷载恩替卡韦介孔二氧化娃纳米粒注射制剂大大提高了生物利用度，还 具有缓释特性，所用制备方法中创造性的使用混合溶剂的方法有效提高了其载药量。 具体实施例
[0022] W下W具体的实施例说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于所述的 实施例范围。
[0023] 实施例1介孔二氧化娃纳米粒(MSNs)的制备
[0024] 取十六烷基Ξ甲基漠化锭1. Og，氨氧化钢0.28g，加入蒸馈水480ml，80°C水浴揽拌 溶解，稳定0.化后，缓慢滴加正娃酸乙醋2mL，继续揽拌化后自然冷却。离屯、收集纳米粒，加 入甲醇与浓盐酸(3ml ,37.4% )的混合溶液，回流加热2地，离屯、收集纳米粒，用水和甲醇洗 涂7遍，真空干燥，制得MSNs。
[0025] 采用高分辨电镜测得MS化平均粒径为lOOnm，平均孔径3.52nm。
[00%] 实施例2
[0027] 称取恩替卡韦0.5g，加入DMS0和二氯甲烧的混合溶液4ml (DMS0 0.8ml，二氯甲烧 3.2ml)使其溶解，加入实施例l制得的MSNsl.0g，超声15min，分散均匀，再在25°C下揽拌 24h，揽拌速度为10化pm。上述溶液1200化pm离屯、lOmin，弃上清液，保留沉淀物。将沉淀置于 真空干燥箱中，真空干燥2地，即得荷载恩替卡韦介孔二氧化娃纳米粒粉末。
[0028] 按实施例4方法计算其载药量为25.11 %。
[0029] 实施例3
[0030] 称取恩替卡韦0.5g，加入DMS0和乙醇的混合溶液4ml(DMS0 1ml，乙醇3ml)使其溶 解，加入实施例1制得的MSNs 1. Og，超声20min，分散均匀，再在25°C下揽拌20h，揽拌速度为 150巧m。上述溶液120(K)rpm离屯、lOmin，弃上清液，保留沉淀物。将沉淀物置于真空干燥箱 中，真空干燥24h，即得荷载恩替卡韦介孔二氧化娃纳米粒粉末。
[0031] 按实施例4方法计算其载药量为23.61 %。
[0032] 实施例4.荷载恩替卡韦介孔二氧化娃纳米粒载药量的测定
[00削精密称取荷载恩替卡韦MSNsO.Olg，加二氯甲烧lOmL，超声30min后离屯、 (1400化pm) lOmin收集上清液，重复两次后合并上清。使用HPLC测定上清中恩替卡韦的含量 (A)，按W下公式计算载药量(DL)。
[0034]
[00巧]比较实施例1
[0036] 称取恩替卡韦0.5g，加入乙醇4ml使其溶解，加入实施例1制得的MSNsl. Og，超声 20min，分散均匀，再在25°C下揽拌24h，揽拌速度为130rpm。上述溶液12000rpm离屯、lOmin， 弃上清液，保留沉淀物。将沉淀物置于真空干燥箱中，真空干燥2地，即得荷载恩替卡韦介孔 二氧化娃纳米粒粉末。
[0037] 按实施例4方法计算其载药量为15.74%。
[003引比较实施例2
[0039] 精密称取恩替卡韦0.5g，加入DMS0 4ml使其溶解，加入实施例1制得的MSNsl. Og， 超声15min，分散均匀，再在25°C条件下揽拌24h，揽拌速度为15化pm。使用高速离屯、机， 1500化pm离屯、lOmin收集载药纳米粒，吸弃上清液，保留沉淀物。上述溶液1200化pm离屯、 lOmin，弃上清液，保留沉淀物。将沉淀物置于真空干燥箱中，真空干燥2地，即得荷载恩替卡 韦介孔二氧化娃纳米粒粉末。
[0040] 按实施例4方法计算其载药量为16.26%。
【主权项】
1. 一种荷载恩替卡韦介孔二氧化硅纳米粒，其特征在于含有恩替卡韦和介孔二氧化硅 纳米粒。2. 权利要求1所述的荷载恩替卡韦介孔二氧化硅纳米粒，其特征在于，载药量不低于 20.0%〇3. 权利要求1或2所述荷载恩替卡韦介孔二氧化硅纳米粒的制备方法，其特征在于包括 以下步骤： a) 恩替卡韦溶解于DMSO和非亚砜类有机溶剂的混合溶剂中，加入介孔二氧化硅纳米 粒，依次进行超声、搅拌； b) 将步骤a的溶液离心并收集得到荷载恩替卡韦介孔二氧化硅纳米粒。4. 权利要求3所述的制备方法，其特征在于，非亚砜类有机溶剂选自二氯甲烷、乙醇、甲 醇、DMF、丙酮、乙酸乙酯中的一种或多种的混合物，优选自二氯甲烷、乙醇、DMF中的一种或 多种的混合物，特别优选为二氯甲烷或乙醇。5. 权利要求3所述的制备方法，其特征在于，非亚砜类有机溶剂和DMSO的体积比为1: 0.05~2,优选1:0.1~1，进一步优选1:0.25~0.5。6. 权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤a中恩替卡韦和介孔二氧化硅纳米粒 的质量比1:0.5~5,优选比例为1:1~3,更优选比例为1:2。7. 权利要求3所述的制备方法，其特征在于，超声的时间为5~40min，优选10~30min， 更优选15~20min。8. 权利要求3所述的制备方法，其特征在于，离心的转速为6000~20000rpm，优选离心 机转速为8000~16000rpm，更优选离心机转速为10000~15000rpm，最优选为12000rpm。9. 权利要求3所述的制备方法，其特征在于，介孔二氧化硅纳米粒平均孔径大小为2~ l〇nm，优选孔径大小为3~10nm，更优选孔径大小为3~6nm，最优选孔径大小为3.5nm;其粒 径大小为50~250nm，优选50~200nm，更优选80~150nm，最优选lOOnm。10. 权利要求1或2所述的荷载恩替卡韦介孔二氧化硅纳米粒在制备治疗乙型肝炎的用 途。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，涉及一种荷载恩替卡韦介孔二氧化硅纳米粒及其制备方法。本发明的荷载恩替卡韦介孔二氧化硅纳米粒，其含有恩替卡韦和介孔二氧化硅纳米粒。本发明的荷载恩替卡韦介孔二氧化硅纳米粒提高了恩替卡韦的生物利用度，并可在体内缓慢释放，并且本发明的制备方法大大提高了其载药量。
【IPC分类】A61P31/20, A61K9/14, A61P1/16, A61K31/522, A61K47/04
【公开号】CN105456198
【申请号】CN201510992822
【发明人】王善春, 张喜全, 顾红梅, 张雪, 王祥建, 张来芳, 耿文军
【申请人】正大天晴药业集团股份有限公司
【公开日】2016年4月6日
【申请日】2015年12月25日