用于组合的活性药物成分的稳定口服溶液的制作方法

文档序号:9712663阅读:636来源:国知局
用于组合的活性药物成分的稳定口服溶液的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及包含巴氯芬、山梨醇和纳曲酮的新型药物组合物及其用途。
[0002] 本发明的新型药物组合物可用于治疗神经系统疾病,如夏科-马里-图思病 (Charcot-Marie-Tooth disease)、神经性疼痛、药物或酒精戒断反应或帕金森病。
【背景技术】
[0003] 近期已显示(W02010/139627)基于口服给药的活性成分巴氯芬、山梨醇和纳曲酮 的口服组合治疗能有效治疗夏科-马里-图思病(CMT)。由于这些活性药物成分(API)可能以 高度非均匀的量使用,因此存在对一种盖仑剂型(galenic form)的需要,这种盖仑剂型提 供药物中API的均匀分布,同时满足各种药物的物理化学要求以保证其稳定性,并易于吞 咽,有助于良好的顺应性。
[0004]巴氯芬是一种肌肉弛缓剂,其被批准用于治疗短暂性痉挛,并且目前正在被开发 用于治疗酒精依赖和酒精戒断。其为γ-氨基丁酸(GABA)的衍生物,并作为GABAb受体的激 动剂[1]。其作为肌肉弛缓剂的多种药物形式被商品化。其目前以用于口服给药的片剂形式 和溶液(例如力奥来素(Lioresal),5mg/5mL)销售。也已经开发了用于输液的液体制剂,以 及用于与其它肌肉弛缓剂、抗炎药和/或止痛剂结合进行局部施用的乳膏。巴氯芬已知在水 溶液中溶解度较差,且增加巴氯芬溶解度所需的强酸或强碱通常是有害的,且不符合药物 安全性的要求[2]。鞘内治疗(如鞘内力奥来素,由Novartis开发)为对口服治疗无响应或无 法忍受口服治疗的患者的一种治疗选择[3]。此外,认为该途径在治疗严重的痉挛事件方面 比口服途径更有效。关于这一点,也已为巴氯芬的鞘内给药开发了几种人工脑脊液。 TO2008/157288公开了巴氯芬浓度为2mg/mL至10mg/mL的液体制剂,其作为复合的多价生理 呙子溶液。
[0005] 山梨醇,或葡萄糖醇,是在一些水果和浆果中天然发现的天然糖醇。其主要被用作 食品添加剂(E420),在水中高度可溶,而在乙醇中溶解度较差,常用作增甜剂,尤其是作为 减肥膳食(diet food)中的糖替代物,尽管相对于其它糖替代物的甜度,如斯替维苷(为蔗 糖的约200倍),山梨醇的甜度较差(约为蔗糖甜度的一半)[4]。山梨醇也可作用为湿润剂、 粘度控制剂、填充剂和防腐剂。在本文中,其可以结晶形式、粉末或溶液(作为70重量%的溶 液)来提供。由于这些特征以及其高度稳定性,其被广泛用于加工的食品、化妆品和药物中。 在欧洲,山梨醇也作为渗透性泻药(osmotic laxative medicine)被商品化。液体直肠制剂 以4.465g/5mL的浓度市场化。山梨醇也被用于灌洗溶液中(例如,山梨醇灌洗剂,3.3g/ IOOmL)〇
[0006] 纳曲酮是一种广谱阿片类拮抗剂,主要用于治疗酒精和阿片依赖。其为能够穿越 血脑屏障的小分子。其盐酸盐为优选形式,并且药物形式包括口服剂型(如胶囊、溶液和聚 合微球)、可注射制剂以及埋植剂。纳曲酮可降低重度饮酒和成瘾的行为[5],并通过阻断海 洛因的影响来起作用。研究显示,相对于给药途径(植入的持续释放装置相对于口服片剂), 顺应性与患者群体的关系更大[6-8]。纳曲酮的口服溶液以1至5mg/mL的浓度提供。
[0007] 存在各种各样的剂型以用于药物或药物组合的给药。对药物的盖仑剂型的选择由 几条标准所决定,例如:API所固有的物理化学性质和混合的API和/或赋形剂之间的潜在的 相容性问题、API的代谢、患者的状况和给药途径之间的相容性(例如患者的吞咽能力)、剂 型对患者顺应性的潜在影响(适口性、使用的方便程度)、开发和生产成本(该药物对患者来 说应尽可能地可以承受)以及储存要求。
[0008] 最常见的口服剂型为片剂、胶囊和液体制剂。
[0009] 由于其使用容易且方便,片剂占了多数药物的大多数剂型。它们是包含一种或多 种API以及通常还包含赋形剂和/或载体的固体剂型,其可被模塑或压制以获得不同大小和 形状的片剂。
[0010] 胶囊为另一种口服剂型,其包含壳,其中包裹了粉末或颗粒形式的API。然而,当需 要较大质量的API时,后者可能由于难以吞咽而不方便,尤其对于儿童、老年人或患有影响 吞咽的疾病的患者而目。
[0011]混悬液为包含分散在溶剂中的不可溶的固体颗粒的液体制剂。混悬液可以液体形 式销售,其在使用前需要被摇匀以避免剂量的变化。或者,它们可被分配为固体形式(单位 剂量粉末),在使用时稀释。混悬液也用于制备片剂,这意味着使用载体赋形剂,其在给定温 度以下为固体,在该温度以上为液体。这允许获得这样的片剂,其中活性药物成分被均匀分 散。
[0012] 溶液也是液体制剂,其中API分子以及其它化合物(例如赋形剂)通常在溶剂中均 匀分散。其与混悬液的区别在于一种或多种API在载体中完全溶解。药物糖浆是粘性液体, 其包含药典中所限定的最低剂量的蔗糖以及至少一种API。当出于医疗考虑避免使用糖时, 蔗糖被糖替代物或与增稠剂混合的人工增甜剂所取代。关于溶液的一点担心是,相对于其 它剂型,其API更易受到化学不稳定性的影响。此外,溶液需被小心处理,以避免可能引起 API降解和/或导致患者中毒的潜在的微生物污染。
[0013] 目前,还没有在单独的、稳定的且适合顺应性的药物产品中组合巴氯芬、山梨醇和 纳曲酮的制剂。如上所述,巴氯芬和纳曲酮均作为液体制剂以及固体制剂被商品化(如力奥 来素,Antaxone)。山梨醇作为粉末被商品化(山梨醇Delalande,5g,Sanof i Aventis),以被 用作口服混悬液或以液体形式用于直肠注射(Microlax)。
[0014] 因而,存在对适合CMT的长期治疗的这些药物的一种稳定、均质(尽管在API浓度间 存在较大差异)且促进顺应性的制剂的重要需求,CMT是罕见的致残慢性疾病(orphan invalidating chronic disease)。

【发明内容】

[0015] 本发明涉及适合给药组合的API的新型口服组合物,所述API例如为巴氯芬、山梨 醇和纳曲酮。该组合物随时间保持稳定,并尤其适合人类受试者重复摄取。
[0016] 更具体地,本发明的一个目标在于一种药物组合物,其以溶液形式包含:
[0017] -巴氯芬、山梨醇和纳曲酮;
[0018] -具有4和7之间的pH的乙酸盐或柠檬酸盐缓冲液,所述pH优选在4.5和5.5之间;和
[0019] -任选地至少一种防腐剂和/或至少一种调味剂。
[0020] 本发明的另一个目标涉及制备上述组合物的方法,包括提供巴氯芬、山梨醇和纳 曲酮,并将所述活性成分在pH在4和7之间的柠檬酸盐或乙酸盐缓冲液的溶液中混合。
[0021] 本发明的组合物可包含进一步的成分或赋形剂。它们可在任何合适的装置 (device)中配制,如试管、烧杯、塑料或玻璃单位剂量容器、棒状包装(stick pack)、安瓿、 吸量管等。
[0022] 本发明的另一个目的在于在人类受试者中治疗CMT的方法,其包括向受试者给药 本发明的组合物。
[0023] 发明详述
[0024] 本发明涉及液体溶液形式的新型药物组合物,其包含巴氯芬、山梨醇和纳曲酮作 为活性药物成分("API")。更具体地,本发明的液体溶液包含API、pH在4和7之间的缓冲溶液 以及任选地至少一种防腐剂和/或至少一种调味剂,其中所述缓冲溶液优选为柠檬酸盐或 乙酸盐缓冲溶液。如记载的那样,该液体制剂允许所述至少三种药物的稳定且均匀的组合, 即使当以非常不同的相对浓度使用时,例如约8.6/300/1(分别为重量比),并对顺应性有 利。
[0025] 定义
[0026]在本发明的语境内,术语"溶液"是指在溶解液体介质或载体中以分子水平分散 (即溶解)的一种或多种物质的混合物。溶液优选为均质的,从这个意义上讲,每种API都在 溶液中基本均匀地分布和浓缩。液体溶液可为粘性(如糖浆)或非粘性的。如上所述,液体溶 液与混悬液不同,所述混悬液包含分散在液相中的固体颗粒,且该固体颗粒不溶于该液相。 [0027]术语"稳定的"和"稳定性"是指在给定的时间段内,产品随时间和/或在具体环境 条件下(即温度、湿度等)的发展对其品质、安全性和/或功效无显著影响。其可通过降解产 物(杂质)的形成、PH的变化、外观、微生物生长和/或颜色来测量,如实验部分中所举例说明 的那样。典型地,如果在25°C下4周后发现每种API初始浓度的至少95%,和/或在该时间段 内且在该温度条件下没有观察到溶液外观的明显变化,则本发明的组合物被认为是稳定 的。更优选在60 %的相对湿度条件下评估稳定性。
[0028] 组合物
[0029] 本发明涉及适于口服摄取的液体溶液形式的药物组合物,其包含:
[0030] -巴氯芬、山梨醇和纳曲酮;
[0031 ]-具有4和7之间的pH的缓冲溶液,优选乙酸盐或柠檬酸盐缓冲溶液;和
[0032]-任选地至少一种防腐剂和/或至少一种调味剂。
[0033]如在实验部分中举例说明的那样,该液体制剂有利于API的均匀分散,不易于被微 生物污染,并且对每种API都显示出良好的稳定性。因此,独特剂型的这三种活性成分的制 剂对于可能需要终生服用并因此使得良好的顺应性成为必要的药物来说非常令人关注。在 具体的实施方案中,单位剂型包含该组合物的每日治疗剂量的1、1/2、1/3或1/4。在优选的 实施方案中,单位剂型包含该组合物每日治疗剂量的一半。
[0034]活性药物成分
[0035]本发明涉及一种新型组合物,其包含至少巴氯芬、山梨醇和纳曲酮的组合作为 API。在下表1中提供了示例性的CAS号。
[0036] 表 1
[0037]
[0038] 在本发明的组合物中,API可为具体命名的化学化合物形式,或为其任何可接受的 盐、水合物、衍生物、异构体、外消旋物、缀合物和/或前药的形式。
[0039] 术语"盐"是指本发明组合物的API的可药用且相对无毒的无机或有机的酸或碱的 加成盐。药用盐的形成包括使酸性、碱性或两性药物分子与抗衡离子配对以产生该药物的 盐形式。多种化学物质可被用于中和反应中。因此可药用盐包括通过使作为碱起作用的主 要化合物与无机或有机酸反应以形成盐的那些,例如乙酸、硝酸、酒石酸、盐酸、硫酸、磷酸、 甲磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来酸、琥珀酸或柠檬酸的盐。可药用盐包括其中化合物作用为酸 并
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